血栓彈力圖在深靜脈血栓形成診療中的研究進展

張超杰 趙 輝

南通大學附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇南通 226001

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）急性期可導致急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），直接危及患者生命，慢性期可導致血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS），嚴重影響血栓患者的日常生活質(zhì)量。目前臨床評估DVT 主要依靠超聲、CT、靜脈造影等影像學檢查方法，DVT 患者在診療期間需多次進行影像學檢查評估療效，部分特殊患者（如妊娠狀態(tài)、危重癥患者）不能進行影像學檢查，可能會導致治療延誤。血栓彈力圖（thrombus elastic graph，TEG）可連續(xù)監(jiān)測血栓形成至溶解的過程，可應(yīng)用于凝血異常的篩查、診斷凝血功能紊亂。經(jīng)過技術(shù)發(fā)展，目前TEG 可用于高危人群的篩查、療效評估等，可準確顯示患者凝血狀態(tài)，用于治療指導。本文將著重對近年來TEG 在DVT 診療中的進展進行綜述，旨在為后續(xù)研究做參考。

1 TEG

TEG 的基本原理為：采用物理旋轉(zhuǎn)測試杯，使血液凝固形成血栓，并記錄血栓形成過程中的各項指標，其中反應(yīng)時間（response time，R 值）、血塊形成時間（blood clot formation time，K 值）、血塊形成速率（blood clot formation rate，α 角）、最大振幅（maximum amplitude，MA 值）、凝血指數(shù)（clotting index，CI）五項指標。

TEG 技術(shù)于20 世紀80年代起廣泛應(yīng)用于臨床。目前TEG 可用于檢測患者的血小板及凝血功能，評價抗凝藥物療效等。有研究表明，與國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、血小板計數(shù)等普通凝血測試相比，TEG 對凝血功能障礙的評估更有價值。腫瘤、妊娠等高凝血狀態(tài)患者的D-二聚體水平升高，需要進行超聲檢查排除DVT 風險，目前已有相關(guān)研究表明，TEG 能進行DVT 的診斷及預(yù)防。

2 TEG 在DVT 診斷中的應(yīng)用

超聲檢查是診斷下肢深靜脈血栓的首選方法，有研究結(jié)果表明，超聲對下肢深靜脈血栓的敏感性和特異性均超過90%。但是對于急性肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE），則需要CT 血管造影或肺動脈造影確診，兩者均為有創(chuàng)操作，且操作較為繁瑣。TEG提供了一種新的輔助診斷DVT 的可能。郭瑛等對1512 例腫瘤患者進行研究，發(fā)現(xiàn)DVT 患者MA 值、α角、CI 值均高于對照組 （P<0.05），TEG 指標異常率占全部的59.89%，普通凝血測試異常率僅為7.18%，說明TEG 能靈敏地反映異常凝血狀態(tài)，在該研究中，D-二聚體ROC 曲線的AUC 為0.548，TEG 的K 值、MA 值、α 角、R 值的AUC 值分別為0.888、0.871、0.781和0.766，將D-二聚體與TEG 結(jié)合可提高兩者的診斷效能，故可以作為診斷DVT 的依據(jù)。然而Abu Assab 等對109 例患者進行前瞻性研究，卻認為TEG在陽性與陰性患者數(shù)據(jù)組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），暫時不能用于DVT 診斷。目前國內(nèi)外對無創(chuàng)診斷DVT 仍存在爭議，仍缺少已在臨床應(yīng)用的無創(chuàng)檢測方法，TEG 是否能用于輔助診斷DVT，需要更多研究證實。

3 TEG 在DVT 治療中的應(yīng)用

Virchow 理論認為血小板聚集、血流緩慢、血管壁損傷共同導致血管內(nèi)凝血，D-二聚體等指標是目前臨床常用的血管內(nèi)凝血檢測的指標。2017年9月中華醫(yī)學會公布《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》推薦下肢DVT 急性期患者早期進行抗凝溶栓治療，但是并未制定治療劑量的統(tǒng)一標準。目前評價抗凝溶栓藥物療效的主要方式為D-二聚體檢測，僅能同時檢測纖維蛋白原降解產(chǎn)物和纖維蛋白原，特異性低，易受外界因素影響。臨床常用凝血測試，反應(yīng)的僅是血液起始凝固階段5%的凝血酶，TEG在血樣采集后能全面反映血樣凝血情況，采用TEG方式整體操作簡便能夠取得良好效果。

3.1 對傳統(tǒng)抗凝藥物檢測

華法林、低分子肝素、尿激酶等是最早應(yīng)用于治療靜脈血栓疾病的藥物，在治療期間需要實時檢測患者凝血功能，調(diào)整藥物劑量，避免出現(xiàn)出血事件?？耿鷄 試驗可用于檢測肝素的活性，該試驗特異性較低，故臨床上不常使用。TEG 中的K 值可對標抗Ⅹa活性，可用于低分子肝素的活性監(jiān)測。Tong 等在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）抗凝治療中使用TEG 作為檢測指標，指導調(diào)整肝素使用劑量，成功避免ECMO期間出現(xiàn)DVT及出血等并發(fā)癥。Zostautiene 等使用TEG 監(jiān)測使用肝素患者的凝血功能，發(fā)現(xiàn)術(shù)前1 h 給予低分子肝素，可獲得最佳抗凝效果。綜上所述，TEG 在傳統(tǒng)抗凝藥物監(jiān)測方面有一定優(yōu)勢，可用于指導治療決策。

3.2 對新型抗凝藥物的監(jiān)測

新型口服抗凝藥，如利伐沙班等，主要作用于凝血通路中的Ⅹa 和Ⅱa 靶點，目前廣泛應(yīng)用于臨床DVT 的治療。D-二聚體通過檢測纖溶降解物間接提示抗凝效果，TEG 可即時監(jiān)測新型抗凝藥物活性，可在早期發(fā)現(xiàn)風險并進行干預(yù)。Gantioqui 等利用TEG 和傳統(tǒng)凝血試驗檢測在不同血小板濃度下使用利伐沙班對患者凝血功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)，TEG 可在低血小板濃度的環(huán)境中反映患者的真實凝血狀態(tài)，避免抗凝導致的出血事件。TEG 反映動態(tài)凝血過程，可客觀反映患者當前凝血狀態(tài)，基于新型抗凝藥物作用的特點，TEG 相較于傳統(tǒng)凝血試驗?zāi)芨鎸嵎从称湫в谩?/p>

3.3 對溶栓藥物的監(jiān)測

溶栓藥物根據(jù)作用機制可分為兩類。第一類藥物是纖溶酶原激活劑，將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為活性纖溶酶，迅速溶解血栓形成的纖維蛋白凝塊。第二類溶栓藥物是類纖溶酶，不需激活纖溶酶原可直接溶栓。急性期DVT 患者應(yīng)早期治療，減少PTS 的發(fā)生概率。TEG的LY30 值在DVT 及PE 溶栓治療過程中用于監(jiān)測纖溶功能，LY30 值數(shù)值減少，提示出血風險增加，LY30 值數(shù)值延長，提示溶栓無效或溶栓藥物未達到有效劑量，應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量。普通凝血測試可檢測血栓溶解的部分過程，肝功能不全患者因凝血狀態(tài)復雜，INR 值上升時，患者仍處于高凝狀態(tài)。Long 等對在1 例肝功能不全伴PE 患者進行治療時發(fā)現(xiàn)，溶栓過程中，患者的INR 值從2.6 迅速上升至7.68，提示出血風險，同時TEG 檢測結(jié)果為患者正處于高凝狀態(tài)，仍需繼續(xù)溶栓治療，在TEG 指導下繼續(xù)使用溶栓藥物患者并未出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。TEG 可檢測凝血全貌，用于指導臨床用藥，準確提示患者凝血狀態(tài)。

4 TEG 對靜脈血栓患者早期預(yù)防與長期管理中的應(yīng)用

4.1 TEG 在靜脈血栓早期預(yù)防中的應(yīng)用

TEG 可用于凝血狀態(tài)風險預(yù)測，指導預(yù)防用藥減少DVT 的發(fā)生風險。Smolarz 等在對新型冠狀病毒肺炎患者進行有創(chuàng)操作前，采用TEG 進行監(jiān)測，并對有凝血障礙的患者提前采取包括治療性血漿置換、抗凝治療和抗血小板治療等在內(nèi)的措施，術(shù)后隨訪證實提前采取的措施可降低DVT 的發(fā)生風險。Boone等在研究與胰腺癌相關(guān)高凝狀態(tài)導致靜脈血栓疾病中，證實在TEG 的指導下用藥可減低DVT 發(fā)生風險。Boon 等通過TEG 實時監(jiān)測凝血狀態(tài)，并采用適合的抗凝藥物減少患者DVT 發(fā)生風險。TEG 檢測高凝血狀態(tài)的結(jié)果敏感性高，R 值縮小、MA 值增大，提示血栓風險增加，提前使用藥物干預(yù)可減少DVT的發(fā)生風險。

4.2 TEG 在血栓后患者長期管理中的應(yīng)用

4.2.1 PTS 的預(yù)防 在血栓診斷后的3～6 個月，約有30%接受靜脈血栓抗凝的患者會出現(xiàn)持續(xù)靜脈功能不全的表現(xiàn)，即PTS。常見的原因是在DVT 診斷后的前3 個月內(nèi)未能堅持藥物治療或未能達到有效的INR 值。Harrison 等研究發(fā)現(xiàn)，部分患者凝血狀態(tài)紊亂情況下，其INR 值>3.26，但經(jīng)TEG 評估，其中約有35%的患者處于高凝狀態(tài)，Tanner 等的研究亦證實，INR 值不能準確地顯示部分患者的凝血狀態(tài)，不能正確指導抗凝決策。綜上所述，TEG 可正確提示患者的凝血功能狀態(tài)，用于指導預(yù)防PTS。

4.2.2 靜脈血栓復發(fā)的預(yù)防 有研究證實，在DVT 急性期治療后的18 個月內(nèi)，DVT 的復發(fā)率>50%，需積極預(yù)防靜脈栓塞癥高?；颊叩撵o脈血栓復發(fā)，臨床上通常使用抗凝藥來預(yù)防DVT。20 世紀90年代初，F(xiàn)idler 等提出DVT 預(yù)防復發(fā)治療中抗血小板的重要性。Belcaro 等使用阿司匹林作為試驗組進行隨機試驗，對于能夠耐受的患者，可減少血栓復發(fā)的風險。而2017年有研究者進行1 項多中心隨機研究結(jié)果證實，口服利伐沙班相較于抗血小板治療，可顯著降低70%的DVT 發(fā)生風險，但是抗凝或抗板治療出現(xiàn)并發(fā)癥的概率相較于抗血小板治療，差異無統(tǒng)計學意義。TEG 可有效監(jiān)測利伐沙班的使用療效，且TEG 的MA 值主要受血小板和纖維蛋白原兩個因素的影響，血小板作用占80%，血小板數(shù)量或質(zhì)量的任何異常均可導致MA 值變化，經(jīng)過計算可直觀表達血小板功能，可用于指導抗血小板藥物使用。綜上所述，TEG 在指導抗凝及抗血小板藥物在預(yù)防DVT 復發(fā)方面，由于其檢驗機制可更直觀地指導藥物劑量的調(diào)整，可用于協(xié)助預(yù)防靜脈血栓復發(fā)。

5 TEG 與臨床常用凝血試驗的比較

臨床常用凝血試驗包括D 二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血小板計數(shù)等。D-二聚體是在止血過程中凝血系統(tǒng)對血管損傷形成的纖維蛋白凝塊被纖維蛋白溶解系統(tǒng)分解后的產(chǎn)物，是目前持續(xù)纖維蛋白溶解過程中最好的檢驗學標志物。D-二聚體的敏感性為96%，其特異性僅為40%，且陽性預(yù)測值僅有48%，導致出現(xiàn)大量假陽性結(jié)果，需進一步診斷，浪費醫(yī)療資源。根據(jù)凝血酶原時間、活化部分凝血活酶可計算INR 值，常用于指導抗凝藥物的使用，有研究表明，凝血狀態(tài)復雜患者可出現(xiàn)檢測結(jié)果偏差，TEG 可準確顯示患者的凝血狀態(tài)。血小板計數(shù)主要用于監(jiān)測患者止血功能，長期口服抗血小板藥物的患者因血小板功能被抑制，故血小板計數(shù)不能準確地提示患者血小板功能，TEG 可直觀顯示患者血小板功能。

與現(xiàn)有檢測方法相比，TEG 可以用動態(tài)的方式連續(xù)監(jiān)測從血栓開始形成至血栓溶解的過程，可反映患者血小板及纖維蛋白原的功能，并且可準確反映患者的凝血狀態(tài)。

6 TEG 現(xiàn)狀及展望

近年來，DVT 的治療技術(shù)發(fā)展迅速，對于有癥狀的DVT 患者往往能得到有效、 及時的救治。目前，DVT 患者診療的主要難點集中于對高危人群的篩查、無癥狀患者的診斷及治療效果監(jiān)測等方面。正確認識患者的凝血狀態(tài)，對DVT 患者的篩查、預(yù)測和治療有重要意義。TEG 可直觀對患者的凝血狀態(tài)、血小板功能、纖維蛋白溶解等凝血全過程進行監(jiān)測，但TEG 仍有很多不足之處，其價格昂貴、整個檢驗過程對實驗室要求較高且耗時較長，都限制了其在臨床的應(yīng)用。TEG 在指導臨床藥物使用及預(yù)測DVT 風險方面有重大價值，可改變臨床醫(yī)生評估DVT 風險及治療血栓的方式。對于TEG 在DVT 中的作用，仍需要進行更多的研究，相信在不久的未來TEG 將能普遍地應(yīng)用于該疾病的治療及預(yù)防。