精神分裂癥患者骨代謝的影響因素研究

軒紅艷,王麗華

低骨密度、骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折會(huì)增加精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者與普通人群相比發(fā)生低骨密度、骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高[2-4]。但是患者出現(xiàn)骨質(zhì)異常的病理機(jī)制及相關(guān)影響因素尚未完全明確。既往研究[5-7]報(bào)道,精神分裂癥的骨質(zhì)代謝受多種因素的影響,包括年齡、性別、使用影響骨代謝的藥物、疾病(糖尿病、高脂血癥等)、骨密度峰值、性腺功能減退、女性月經(jīng)紊亂、家庭或個(gè)人骨折史以及不良的生活方式等。近年來(lái),研究較多的因素有精神分裂癥疾病本身、使用抗精神病藥和不良的生活方式。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMS)可反映骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)變化[7],具有靈敏、快速、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)[8]。我們采用能快速靈敏反映骨轉(zhuǎn)換過(guò)程的BTMS作為檢測(cè)指標(biāo):骨形成標(biāo)志物骨源性堿性磷酸酶(BAP)和骨吸收標(biāo)志物β膠原降解產(chǎn)物(β-Crosslaps,β-CTx)了解精神分裂癥患者的骨質(zhì)代謝情況,并探索骨質(zhì)代謝的影響因素,為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括一般人口學(xué)資料及病史診斷、病程、首次發(fā)病時(shí)間、發(fā)病次數(shù)、抗精神病藥使用情況、血生化指標(biāo)、心電圖等。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 清晨空腹時(shí)使用促凝管抽取研究對(duì)象外周靜脈血,血液樣本4°C靜置30 min,在4°C 條件下3 000rpm離心10 min獲取血清,-80°C冰箱保存?zhèn)溆?。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)β膠原特殊序列,采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)骨源性堿性磷酸酶。

1.2.3 泌乳素分類及藥物劑量轉(zhuǎn)換采用標(biāo)準(zhǔn) ①高泌乳素血癥(HPRL):晨起2 h后空腹的血清泌乳素水平≥31 ng/ml。②抗精神病藥物等效劑量轉(zhuǎn)換:根據(jù)WHO制定的限定日劑量法(defined daily dose,DDD)將藥物劑量轉(zhuǎn)換為氯丙嗪等效劑量[9]。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

3組性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)患者組的年齡顯著高于首發(fā)未用藥組和健康對(duì)照組(P=0.001),健康對(duì)照組和首發(fā)未用藥患者組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)患者組病程顯著高于首發(fā)未用藥組(P=0.000),兩組患者的首次發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

“多規(guī)合一”工作思路與系統(tǒng)建設(shè)——以玉溪市紅塔區(qū)為例 周保梅，周紅云，楊舒化，張艷蘭，邱玉瓊(1-37)

表1 3組一般資料比較[M(M25,M75)]

2.2 首發(fā)未用藥精神分裂癥患者與健康對(duì)照組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的比較

以lgBAP和lgβ-CTx為因變量、發(fā)病情況為自變量,控制可能會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響的年齡、性別因素行協(xié)方差分析結(jié)果顯示,首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的lgBAP低于健康對(duì)照組,lgβ-CTx高于健康對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。見(jiàn)表2。

表2 首發(fā)未用藥精神分裂癥患者和健康對(duì)照組骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物比較

2.3 臨床相關(guān)因素與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的單因素分析

以骨形成標(biāo)志物BAP、骨吸收標(biāo)志物β-CTx作為因變量,將年齡、性別、病程、氯丙嗪等效劑量、泌乳素、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、性激素、胰島素、BMI作為自變量,分別納入線性回歸模型進(jìn)行單因素回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、性別(女性)、病程、氯丙嗪等效劑量和睪酮水平與骨形成標(biāo)志物BAP存在相關(guān)性(P<0.05),年齡、性別、病程、氯丙嗪等效劑量、睪酮水平、胰島素水平和BMI與骨吸收標(biāo)志物β-CTx存在相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 臨床相關(guān)因素與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的單因素分析

2.4 臨床相關(guān)因素與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān)性分析

以BAP作為因變量,將年齡、性別、病程、氯丙嗪等效劑量以及睪酮作為自變量行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果顯示年齡、性別和氯丙嗪等效劑量與BAP呈負(fù)相關(guān)(P均<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 精神分裂癥患者BAP的影響因素

以骨吸收標(biāo)志物β-CTx作為因變量,將年齡、性別、病程、氯丙嗪等效劑量、睪酮、胰島素和BMI作為自變量,進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果顯示,性別、病程和胰島素與β-CTx呈負(fù)相關(guān)(P均<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 精神分裂癥患者β-CTx的影響因素

2.5 首發(fā)未用藥患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響因素

以BAP、β-CTx作為因變量,將可能會(huì)對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者骨代謝產(chǎn)生影響的臨床相關(guān)因素作為自變量,分別納入線性回歸模型進(jìn)行單因素回歸分析,結(jié)果顯示,胰島素與BAP和β-CTx存在負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 臨床相關(guān)因素與首發(fā)未用藥精神分裂癥患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的單因素分析

2.6 復(fù)發(fā)患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響因素

以BAP、β-CTx作為因變量,將可能會(huì)對(duì)復(fù)發(fā)精神分裂癥患者骨質(zhì)代謝產(chǎn)生影響的臨床相關(guān)因素作為自變量,分別納入線性回歸模型進(jìn)行單因素回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、性別、氯丙嗪等效劑量以及睪酮水平和骨形成標(biāo)志物BAP存在相關(guān)性(P<0.05),性別、TG及睪酮水平和骨吸收標(biāo)志物β-CTx存在相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 臨床相關(guān)因素與復(fù)發(fā)精神分裂癥患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的單因素分析

以骨形成標(biāo)志物BAP作為因變量,將上述結(jié)果中與骨形成標(biāo)志物BAP存在相關(guān)性的臨床相關(guān)因素年齡、性別(1=男性,2=女性)、氯丙嗪等效劑量以及睪酮作為自變量,進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、性別(1=男性,2=女性)和氯丙嗪等效劑量與BAP呈負(fù)相關(guān)(P=0.000,P=0.002,P=0.004)。見(jiàn)表8。

表8 多元逐步回歸分析復(fù)發(fā)精神分裂癥骨形成標(biāo)志物BAP的影響因素

以骨吸收標(biāo)志物β-CTx作為因變量,將上述結(jié)果中與β-CTx存在相關(guān)性的臨床相關(guān)因素性別(1=男性,2=女性)、TG和睪酮作為自變量,進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,結(jié)果顯示,性別(1=男性,2=女性)和TG與β-CTx呈負(fù)相關(guān)(P=0.000,P=0.002)。見(jiàn)表9。

表9 多元逐步回歸分析復(fù)發(fā)精神分裂癥骨吸收標(biāo)志物β-CTx的影響因素

2.7 高泌乳素血癥對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響

根據(jù)血清泌乳素水平將精神分裂癥患者分為正常泌乳素組和高泌乳素血癥組,以lgBAP、lgβ-CTx作為因變量,以泌乳素分類作為自變量,控制年齡、性別因素,進(jìn)行協(xié)方差分析,結(jié)果顯示,兩組之間的lgBAP和lgβ-CTx差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.78,P=0.736)。見(jiàn)表10。

表10 高泌乳素血癥患者和正常泌乳素患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),首發(fā)未用藥精神分裂癥患者BAP顯著低于健康對(duì)照組,β-CTx顯著高于健康對(duì)照組,表明精神分裂癥患者與健康對(duì)照組相比存在骨質(zhì)代謝異常,這與既往的研究結(jié)果相符[10 -11]。由于對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者骨代謝的研究較少,相關(guān)的病理生理機(jī)制尚不明確,有學(xué)者認(rèn)為這可能與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中存在維生素D水平降低、同型半胱氨酸水平升高、皮質(zhì)醇水平升高和甲狀腺功能減退的現(xiàn)象,這些指標(biāo)異常會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能,增加精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)這些指標(biāo)異常也會(huì)對(duì)個(gè)體的骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[13-16]。因此,精神分裂癥患者疾病本身可能是骨質(zhì)代謝異常的影響因素[1]。

本研究結(jié)果顯示,年齡、性別、氯丙嗪等效劑量、病程、胰島素和三酰甘油可能是精神分裂癥患者骨代謝的影響因素。高齡是個(gè)體骨密度降低的重要危險(xiǎn)因素,精神分裂癥患者也不例外。Stubbs等[2]進(jìn)行的薈萃分析顯示,高齡與精神分裂癥患者的骨質(zhì)疏松存在顯著相關(guān),老年精神分裂癥患者低骨量和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率顯著高于整體年齡的患者。韓國(guó)[6]一項(xiàng)對(duì)50歲以上精神分裂癥患者(n=229)進(jìn)行的橫斷面研究顯示,老年精神分裂癥患者中79.9%的人存在骨密度下降。本研究發(fā)現(xiàn),年齡與骨形成標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān),與既往經(jīng)驗(yàn)相符。但在首發(fā)未用藥精神分裂癥患者中并未發(fā)現(xiàn)年齡和骨形成標(biāo)志物存在相關(guān)性,可能與首發(fā)未用藥患者年齡偏低或本研究樣本量較少有關(guān)。

既往多項(xiàng)研究[1-2,17-18]發(fā)現(xiàn),男性和女性精神分裂癥患者在骨代謝方面存在較大差異,有結(jié)果顯示男性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率顯著高于女性,而絕經(jīng)后女性低骨量和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率又顯著高于男性[2,6],這種差異可能與男性和女性的激素水平以及對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)不同有關(guān)。本研究中,我們發(fā)現(xiàn)女性與患者的BAP和β-CTx呈負(fù)相關(guān),即女性患者的BAP和β-CTx水平低于男性,這一結(jié)果表明,男性患者的骨代謝相比女性患者更活躍。本研究中,我們探索性激素與精神分裂癥患者骨代謝的關(guān)系,但最終并未得出陽(yáng)性結(jié)果,這可能與性別這一混雜因素或本研究樣本量較小有關(guān)。

另外,本研究發(fā)現(xiàn)氯丙嗪等效劑量與BAP呈負(fù)相關(guān),提示使用抗精神病藥可能會(huì)對(duì)患者的骨形成存在負(fù)面影響。前期有研究[3]發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者的骨密度有負(fù)面影響,長(zhǎng)期使用抗精神病藥是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是,近年來(lái)也有研究[5]表明抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者的骨密度有保護(hù)作用,這可能與藥物引起的體質(zhì)量增加等有關(guān)。盡管既往研究中抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者骨代謝的影響結(jié)論并不一致,但抗精神病藥是精神分裂癥患者骨代謝的影響因素這點(diǎn)毋庸置疑。本研究顯示病程與精神分裂癥患者的骨吸收呈負(fù)相關(guān),提示病程越長(zhǎng)骨吸收的速率越低,這可能與患者的年齡相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)胰島素和TG也可能會(huì)對(duì)精神分裂癥患者的骨代謝存在影響。在全體患者中胰島素與β-CTx呈負(fù)相關(guān),在復(fù)發(fā)患者中TG和β-CTx呈負(fù)相關(guān),提示胰島素抵抗和高三酰甘油血癥可能會(huì)降低骨吸收的速率。首發(fā)未用藥患者中胰島素與β-CTx和BAP均呈負(fù)相關(guān),胰島素同時(shí)降低骨形成和骨吸收的速率,提示高胰島素血癥可能會(huì)降低骨轉(zhuǎn)換速率。既往的研究中,高胰島素血癥和血脂異常對(duì)個(gè)體骨代謝的影響,結(jié)果并不一致[5,19-20]。

本研究對(duì)影響骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的指標(biāo)分析中,并未發(fā)現(xiàn)泌乳素水平對(duì)其存在影響,單獨(dú)比較高泌乳素血癥患者和正常泌乳素患者之間BAP和β-CTx的差異,也仍未發(fā)現(xiàn)高泌乳素血癥對(duì)患者的BAP和β-CTx存在影響,與主流觀點(diǎn)并不相符[21],可能與本研究為橫斷面研究,樣本量較少,混雜因素較多有關(guān)。但近年也有研究與我們結(jié)論相符[22],這可能與巨泌乳素有關(guān)。巨泌乳素是泌乳素的免疫復(fù)合物,具有免疫活性,但無(wú)或具有極低的生物活性[23],所以不會(huì)引起高泌乳素相關(guān)的不良反應(yīng)[24]。Park等[25]的研究發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥的患者中無(wú)癥狀高泌乳素血癥的發(fā)生率高達(dá)31.9%,這就造成了患者的血清泌乳素水平和臨床癥狀不相符。

綜上所述,精神分裂癥患者與健康對(duì)照相比存在骨質(zhì)代謝異常,年齡、性別、使用抗精神病藥物、病程、胰島素和TG可能是精神分裂癥患者骨代謝的影響因素。本研究也存在一些局限性,首先,本研究為橫斷面研究,樣本量較少無(wú)法明確抗精神病藥物及其他因素與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的因果關(guān)系,研究結(jié)果無(wú)法代表整個(gè)人群。其次,我們只檢測(cè)了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,由于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物只能代表個(gè)體的時(shí)點(diǎn)骨代謝情況,無(wú)法評(píng)估個(gè)體的骨量多少,所以上述因素對(duì)患者骨代謝的影響為正面還是負(fù)面尚不能明確。所以,未來(lái)還需要設(shè)計(jì)更完善、樣本量更大的隨訪研究,將骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度結(jié)合起來(lái),評(píng)估患者的骨質(zhì)情況,進(jìn)一步探索影響精神分裂癥患者骨代謝的因素。