雙相障礙與其他精神障礙共病的研究進展

王中剛,曹海燕,施慎遜,李潔

精神科共病是指患者當前或者既往任何一段時間內(nèi)同時出現(xiàn)兩種或者兩種以上的精神問題和(或)軀體問題[1]。精神科的共病主要有3種情況:①精神障礙與人格或者發(fā)育障礙的共病,兩種疾病的發(fā)生發(fā)展中可能相互影響；②精神障礙之間的共病,兩種疾病先后存在、相對獨立,均能達到各自的診斷標準；③精神障礙與軀體疾病的共病。雙相障礙與其他疾病的終生共病率為50%～70%,共病影響了雙相障礙的臨床表現(xiàn)、病程和治療反應等[1]；本文主要對雙相障礙與多種精神障礙共病的相關(guān)研究進展予以綜述。

1 共病物質(zhì)使用障礙(substance use disorders,SUD)

一項Meta分析發(fā)現(xiàn)雙相障礙與各種SUD的共病率分別為酒精(42%)、大麻(20%)、其他物質(zhì)(17%,包括可卡因、苯丙胺、阿片類藥物)[2]。其中雙相障礙I型與SUD的終生共病率為35.7%,雙相障礙II型則為28.1%；男性雙相障礙患者與SUD的共病率高于女性(51.1%vs 34.4%)；不同國家間比較發(fā)現(xiàn)美國雙相障礙患者與SUD的共病率高于亞洲國家。共病患者起病年齡為20.7歲、非共病患者的起病年齡為24歲,共病SUD使雙相障礙的起病年齡提前了3.3年；共病患者的平均住院次數(shù)為4.5次、非共病患者的平均住院次數(shù)為3.1,共病SUD使雙相障礙的平均住院次數(shù)增加了1.4次。

共病SUD加重了雙相障礙患者的精神癥狀,共病患者的沖動行為發(fā)生率更高、住院次數(shù)更多、復發(fā)風險更大、認知功能損害更重[3-4]。

有關(guān)二者共病機制的研究顯示可能與5-羥色胺(5-HT)轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性有關(guān),STin2VNTR是5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因的一個功能多態(tài)性位點,研究認為STin2VNTR的12等位基因可能是雙相障礙起病的風險因素,STin2VNTR可能在轉(zhuǎn)錄水平上影響人類血清素轉(zhuǎn)運基因的表達調(diào)控,或者是可能與基因中的其他功能多態(tài)性存在連鎖失衡,進而導致雙相障礙的發(fā)病風險增加[5]。另一項研究則顯示STin2VNTR的12等位基因也是SUD發(fā)生的風險因素[6],因此STin2VNTR的12等位基因可能是二者共病的風險因素。

二者共病的治療應重視情緒穩(wěn)定劑和非典型抗精神病藥的應用。研究認為雙丙戊酸鹽、拉莫三嗪以及心理治療對共病患者具有較好的治療作用[7],而非典型抗精神病藥可有效改善共病患者的急性期情感癥狀,但是對SUD相關(guān)的戒斷癥狀效果一般[8]。

2 共病焦慮障礙

雙相障礙與焦慮障礙不僅共病率高(50%～60%),而且增加了雙相障礙的治療難度[9]。同時雙相障礙患者起病年齡越早,與焦慮障礙的共病率越高,共病患者起病越早,將來的疾病預后也越差,其功能損害水平也顯著重于非共病患者[10]。

研究顯示雙相障礙與驚恐障礙、廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙的終生共病率分別為22%、20.5%、22.3%、22.8%[3]。雙相障礙共病焦慮障礙增加了其與SUD的共病率,共病明顯加重了雙相障礙患者的情緒癥狀和功能損害、增加了疾病復發(fā)風險。

Spoorthy等[9]研究顯示神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變、神經(jīng)突觸可塑性的改變、童年期創(chuàng)傷以及人格缺陷等均可能與二者共病的病因機制有關(guān)。治療焦慮障礙的一線藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)或5-HT和去甲腎上腺素再吸收抑制劑類抗抑郁藥物。由于上述藥物具有誘發(fā)轉(zhuǎn)相的風險,在治療雙相障礙共病焦慮障礙的患者時,抗抑郁劑的應用是以足量情緒穩(wěn)定劑或具有情緒穩(wěn)定劑作用的抗精神病藥物為治療基礎(chǔ)上的[1]。

3 共病經(jīng)前期心境惡劣障礙(premenstrual dysphoric disorder,PMDD)

PMDD在女性雙相障礙患者中的發(fā)生率約為15%～27%[11]；研究發(fā)現(xiàn)共病PMDD的雙相障礙患者相比未共病者其起病年齡更小、躁狂/抑郁發(fā)作次數(shù)更多[12]。共病顯著增加了雙相障礙患者的疾病負擔；共病PMDD的雙相障礙患者與驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、廣泛焦慮障礙、進食障礙、SUD的共病情況更顯著[11-12]。

關(guān)于二者共病的生物學機制,由于共病PMDD的雙相障礙患者在圍產(chǎn)期和服用口服避孕藥期間情緒癥狀更為嚴重,提示對內(nèi)源性激素的敏感性可能與二者共病存在相關(guān)性[13]。此外,也可能與患者生殖系統(tǒng)類固醇激素對多巴胺、5-HT、去甲腎上腺素、谷氨酸等重要神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)有關(guān),導致上述神經(jīng)遞質(zhì)在大腦邊緣系統(tǒng)和前額葉區(qū)域的分布或遞質(zhì)濃度發(fā)生改變,進而導致患者情緒處理發(fā)生改變,出現(xiàn)情緒癥狀[11]。

對于二者共病的治療有如下建議[11,14]:①首先優(yōu)化情緒穩(wěn)定劑的劑量改善情緒癥狀；②在情緒穩(wěn)定的基礎(chǔ)上給予雌激素治療改善PMDD相關(guān)癥狀；③對治療效果不理想的患者加用抗精神病藥物治療或光療；④給予認知行為治療有助于增強個體的應對策略而緩解經(jīng)前期癥狀；⑤SSRIs類抗抑郁藥是PMDD的一線治療藥物,由于抗抑郁劑有誘發(fā)轉(zhuǎn)躁的風險,因此建議用于對激素類藥物無效的患者,其他情況慎用；⑥激素藥物(避孕藥,雌二醇加左炔諾孕酮)是PMDD的二線治療藥物。

4 共病進食障礙

雙相障礙和進食障礙的共病比較常見,共病率約為15.1%～33%[15-16]。Balzafiore等[15]調(diào)查503例雙相障礙患者顯示76例(15.1%)雙相障礙患者共病進食障礙,其中33例(6.6%)為神經(jīng)性貪食癥,17例(3.4%)為神經(jīng)性厭食癥,10例(2.0%)同時患有神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性厭食癥,其中女性患者(61.4%)尤為明顯。共病進食障礙的雙相障礙患者中焦慮障礙、酒精/物質(zhì)濫用障礙、驚恐障礙的發(fā)生率均高于未共病者。共病進食障礙的雙相障礙患者較未共病者起病年齡早、發(fā)生自殺風險高；共病進食障礙明顯延長了雙相抑郁的病情恢復時間。

Thiebaut等[17]采用進食障礙自評問卷評估進食障礙癥狀的嚴重程度,用功能評估短期測試測查神經(jīng)認知功能(評估注意力、集合轉(zhuǎn)移、決策能力),發(fā)現(xiàn)共病患者相比未共病患者進食障礙癥狀重、神經(jīng)認知功能損害重,提示共病對二者均有不利影響。Tseng等[18]發(fā)現(xiàn)共病患者的行為沖動性和情緒不穩(wěn)定性更嚴重,同時共病患者的抑郁癥狀更重、工作記憶更差、自殺率更高、社會功能損害更嚴重。

二者共病的機制目前尚不明確,可能與雙相障礙和進食障礙相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān),可能的異常基因是SOX2-OT[19]。McDonald等[20]發(fā)現(xiàn)沖動控制缺陷和情緒調(diào)節(jié)異?？赡苁请p相障礙患者病理性進食障礙的基礎(chǔ)或促成因素；該研究發(fā)現(xiàn)共病患者存在中樞5-HT功能失調(diào),受5-HT功能失調(diào)影響可能出現(xiàn)行為沖動、自殺企圖、暴飲暴食等異常行為。

由于共病患者的情緒不穩(wěn)定性相比未共病患者更為嚴重,因此需要應用情緒穩(wěn)定劑進行干預治療,碳酸鋰和托吡酯的治療效果可能較好[19]；由于共病患者存在中樞5-HT功能失調(diào),采用抗精神病藥治療調(diào)節(jié)5-HT功能,有助于改善行為沖動、暴飲暴食等癥狀[20]。

5 共病創(chuàng)傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)

研究顯示雙相障礙與PTSD的共病率約為20.1%[3]；不同發(fā)作類型期間共病的比例分別為63%(抑郁發(fā)作)、25%(混合發(fā)作)、13%(躁狂發(fā)作)[20]。共病PTSD對雙相障礙患者病情和預后均有不利影響,共病增加了雙相障礙患者的疾病負擔、降低了其生活質(zhì)量、增加了自殺風險[21]；增加了雙相障礙與人格障礙的共病率,雙相障礙與人格障礙的共病率為16%,而雙相障礙與PTSD共病的患者同時與人格障礙的共病率達42%[22]。

有關(guān)二者共病的機制,Rakofsky等[23]認為雙相障礙患者的情緒調(diào)節(jié)障礙和PTSD患者的恐懼消退均可能是由腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)功能失調(diào)的相互作用而引起,上述腦區(qū)的功能異?？赡軐е铝穗p相障礙和PTSD的共病。針對二者共病的治療,可選擇藥物為情緒穩(wěn)定劑和抗抑郁劑等；同時研究顯示認知行為治療和眼動脫敏再處理療法療效較好[24]。

6 共病強迫性障礙(obsessive-compulsive disorder,OCD)

雙相障礙與OCD的共病達15.9%,已受到廣泛的臨床關(guān)注。在65.4%的共病患者中,OCD癥狀加劇了抑郁發(fā)作頻率,共病患者最常見的OCD癥狀是強迫性檢查[25]。Sharma等[26]研究顯示共病OCD增加了雙相障礙的復發(fā)風險,共病OCD的雙相障礙患者病情更為嚴重、預后更差；與雙相障礙共病時,OCD多呈發(fā)作性病程,抑郁發(fā)作期和躁狂發(fā)作期OCD癥狀加重。雖然上述研究認為共病OCD加重了雙相障礙的病情和預后,但是來自de Filippis等[27]的研究結(jié)果與上述研究不一致,其對68例患者(22例雙相障礙,26例雙相障礙-OCD,20例OCD)進行了一系列神經(jīng)心理學測試,3組間的神經(jīng)心理學測試結(jié)果差異并未有顯著性,提示共病不會進一步損害雙相障礙患者的神經(jīng)認知功能。此外,Mucci等[28]認為由于共病患者精神病癥狀發(fā)生率較低,所以推測OCD可能是共病患者精神病性癥狀發(fā)生率低的保護因素。

共病的機制可能與5-HT轉(zhuǎn)運體的結(jié)合電位的高低有關(guān),共病患者在島葉、后扣帶皮質(zhì)、前扣帶皮質(zhì)和背扣帶皮質(zhì)的5-HT轉(zhuǎn)運體的結(jié)合電位均高于非共病患者[26]。

雙相障礙的治療以情緒穩(wěn)定劑合并抗精神病藥為主[29],在雙相障礙與OCD共病的治療中,仍需優(yōu)先選擇情緒穩(wěn)定劑,抗抑郁劑應謹慎應用。Jeon等[25]發(fā)現(xiàn)在應用抗抑郁藥治療的共病患者中,60%以上的患者存在藥物誘發(fā)(輕)躁狂的現(xiàn)象；所以與抗抑郁劑相比,認知行為治療更受推薦,在必須應用抗抑郁劑時應與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合應用,抗抑郁藥物首選SSRIs,因為這類藥物誘導躁狂發(fā)作的可能性更低。關(guān)于抗精神病藥物的使用,Amerio等[30]研究顯示阿立哌唑能增強情緒穩(wěn)定劑(碳酸鋰或丙戊酸鈉)的治療效果,即使在低劑量(10～15 mg/d)下,也有助于情感癥狀和OCD癥狀的顯著緩解。

7 總結(jié)與展望

總之,目前雙相障礙與其他精神障礙的共病率較高,共病對雙相障礙患者造成了多方面的不利影響,使雙相障礙病程慢性化、復發(fā)次數(shù)更加頻繁等,需要引起臨床關(guān)注；然而,有關(guān)雙相障礙與其他精神障礙共病的模式、機制和治療仍缺乏廣泛的研究,在未來的研究中應在上述方面予以深入探討,為更好的指導臨床診療提供參考。