抗精神病藥治療對伴攻擊行為精神分裂癥患者大腦皮質厚度的影響

郁曉曼,黃海峽,左翔,汪帥,劉海生,周振和,田霖

攻擊行為指有意造成痛苦或傷害的沖動行為；精神分裂癥患者出現(xiàn)攻擊行為的風險較高,可引起嚴重的臨床和社會后果[1]；是臨床治療中優(yōu)先考慮的靶癥狀之一[2]。既往影像學研究[3-4]顯示精神分裂癥攻擊行為可能與眶額回、額葉、頂葉等腦區(qū)的皮質厚度異常有關；抗精神病藥可以有效緩解精神分裂癥的沖動攻擊行為,可使腦皮質厚度等腦結構指標發(fā)生改變[5]。經本中心倫理委員會審批(倫理批號:WXMHCIRB2012LLKY001),本研究基于表面形態(tài)學測量(SBM)方法,應用磁共振(MRI)縱向觀察抗精神病藥治療對伴攻擊行為的首診精神分裂癥患者腦區(qū)皮質厚度的變化,及其與攻擊行為等臨床癥狀的關系。

1 對象和方法

1.1 對象

為2012年11月至2015年2月在本中心就診的伴攻擊行為的精神分裂癥患者；納入標準:①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中精神分裂癥診斷標準；②年齡16～60歲,右利手,漢族；③首次就診,既往未經過抗精神病治療；④就診前1周內發(fā)生因攻擊行為而致使人身受損的事件。排除標準:①物質濫用所致精神障礙；②高熱驚厥、癲癇或腦外傷史；③有MRI檢查禁忌證；④其他腦器質性疾病、智力發(fā)育障礙；⑤妊娠或備孕中。21例患者入組,男13例,女8例；年齡16～59歲,平均(32.1±10.7)歲；平均受教育(10.6±5.6)年,平均病程(4.11±7.54)年?；颊弑O(jiān)護人均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入組后均使用第二代抗精神病藥治療；其中10例服用奧氮平,5例服用利培酮,2例服用帕利哌酮,1例服用阿立哌唑,3例服用氨磺必利；療程均為30 d;按奧氮平等效劑量換算[6],平均服用抗精神病藥劑量為(16.1±8.0)mg/d。

1.2.2 癥狀評估 分別在治療前后由同1名培訓合格的研究人員進行評估。①攻擊行為評估:采用中文版Buss-Perry攻擊問卷(BPAQ)[7],2013年呂路根據(jù)Buss-Perry問卷英文版,制定了中文版Buss-Perry攻擊問卷(重測信度0.91、內部一致性系數(shù)0.89),此問卷共有22個項目,包括4個分問卷。計分方法是每個項目計1～5分,完全不符合1分,完全符合5分,總評分越高,代表個體攻擊傾向越大。②精神癥狀評估:采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)[8],共有33 個項目,3個分量表。計分方法是每一項計1～7分,無癥狀1分,極重度癥狀7分。

1.2.3 MRI檢測 分別在治療前后使用無錫市人民醫(yī)院德國西門子3.0T MRI儀對患者進行腦掃描,以獲取大腦三維高分辨T1加權序列?；夭〞r間3.39 ms,重復時間2 300 ms,翻轉角度9°,視野256 mm × 256 mm,矩陣大小256 × 256,體素大小1 mm× 1 mm × 1.2 mm,矢狀層面160,層厚1.2 mm,總計采集時間為303 s。由兩名影像科醫(yī)生審閱全部平掃圖像,排除具有腦器質性疾病的患者。

1.2.4 MRI數(shù)據(jù)預處理 使用SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)、CAT12(http://www.neuro.uni-jena.de/cat/)軟件和SBM方法對MRI數(shù)據(jù)預處理。分析流程[9]:①采用基于投影的厚度測量方法估計腦皮質厚度并重建大腦左右半球的中心皮質表面數(shù)據(jù)；②表面數(shù)據(jù)重采樣,采用15 mm半高全寬高斯核平滑圖像；③使用CAT12生成基于Desikan-Killiany腦圖譜模板的各腦區(qū)平均皮質厚度值。對治療前后的腦區(qū)皮質厚度值進行配對樣本t檢驗,采用family-wise-error(FWE)校正結果；P<0.05(雙尾),說明差異有統(tǒng)計學意義。

1.2.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 25.0軟件,計量資料進行配對樣本t檢驗；將性別、年齡和受教育程度作為協(xié)變量,采用偏相關方法進行相關性分析；P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后腦區(qū)皮質厚度比較

與基線時相比較,治療后皮質厚度減少的腦區(qū)主要位于右眶額回側部/眶部/額中回喙部(t=6.56,P<0.05,FWE校正)和左額中回喙部/眶額回側部(t=5.42,P<0.05,FWE校正)。未發(fā)現(xiàn)治療后皮質厚度增大的腦區(qū)。見表1,見圖1。

表1 治療后皮質厚度減少的腦區(qū)分布

圖1 治療后皮質厚度顯著變化的腦區(qū)分布(P<0.05,FWE較正)色條所示為統(tǒng)計檢驗t值,L為左側,R為右側

2.2 治療前后BPAQ評分及PANSS評分比較

因患者評估不合作,BPAQ基線時缺失1例,治療后缺失5例； PANSS治療后缺失1例。治療前后BPAQ及PANSS評分差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。見表2。

表2 治療前后BPAQ和PANSS評分比較

2.3 治療前后差異腦區(qū)皮質厚度與臨床癥狀的關系

治療前右眶額回側部的皮質厚度與BPAQ評分成正相關(r=0.492,P<0.05,未校正)；與PANSS評分無相關；治療后腦皮質厚度與BPAQ和PANSS評分無相關。見圖2。

圖2 患者治療前右眶額回側部皮質厚度與BPAQ評分的散點圖(n=20)

2.4 抗精神病藥劑量與治療前后差異腦區(qū)皮質厚度及差值的關系

未發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物劑量(奧氮平等效劑量)與治療前后的差異腦區(qū)皮質厚度以及皮質厚度差值的相關性。

3 討論

大腦皮質厚度反映了腦皮質形態(tài)的特征,與神經元和神經膠質細胞的大小、排列和密度等緊密相關,可作為腦區(qū)功能和疾病發(fā)展的潛在標志[10]。SBM技術是研究大腦灰質結構較為新穎的方法,可以提供多種皮質解剖學指標,如皮質厚度等,在研究皮質精細結構方面具有許多潛在的優(yōu)勢[11]。本研究采用SBM方法分析伴攻擊行為的首診精神分裂癥患者治療前后腦區(qū)皮質厚度變化,發(fā)現(xiàn)治療后患者在雙側眶額回側部和額中回喙部等腦區(qū)的皮質厚度減少,且治療前右眶額回側部皮質厚度與BPAQ評分呈正相關；提示短期抗精神病藥治療即可改變首診精神分裂癥患者的局部腦區(qū)皮質厚度,右眶額回局部腦區(qū)可能參與精神分裂癥攻擊行為的神經機制。

本研究選擇首診未用藥的被試,排除了藥物等治療對研究結果的干擾。Yu等[12]研究發(fā)現(xiàn),第二代抗精神病藥針對精神分裂癥急性期患者的攻擊行為治療效果較好。本研究患者治療后BPAQ評分及PANSS各項評分顯著降低,提示研究中使用的第二代抗精神病藥物治療有效,可緩解精神分裂癥患者的攻擊行為癥狀及其他精神癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)患者治療后皮質厚度減少的腦區(qū)均集中在額葉區(qū)域。根據(jù)既往研究,額葉結構和功能的受損會導致沖動的情緒和魯莽的行為決策,與攻擊行為發(fā)生的神經機制緊密相關[13]。Lesh等[14]研究發(fā)現(xiàn),短期接受第二代抗精神病藥治療可導致首發(fā)精神分裂癥患者前額葉的皮質厚度減少。Meta分析發(fā)現(xiàn),縱向的MRI觀察抗精神病藥治療與額葉及全腦的灰質體積減少有關[15]。本研究與上述研究結果基本一致,第二代抗精神病藥短期治療可影響雙側眶額回側部和額中回喙部等額葉區(qū)域的皮質厚度。

眶額回是經典情緒調節(jié)環(huán)路的重要組成部分,在情緒和行為調節(jié)、決策制定、社會情感信息處理等中均發(fā)揮重要的作用[5,16]。此外,眶額回連接著內嗅皮質(將感覺信息投射到海馬)以及前扣帶回,這些腦區(qū)也與精神分裂癥患者攻擊行為的發(fā)生相關[17]。已有眾多研究支持眶額回與精神分裂癥以及其他多種精神疾病的攻擊行為緊密相關[5,17-19]。Hoptman等[18]結合MRI和神經心理測量發(fā)現(xiàn),左側眶額回灰質體積和雙側眶額回白質體積增大與精神分裂癥患者有更高的攻擊行為傾向有關。既往本課題組在探索有無攻擊行為的慢性精神分裂癥患者腦灰質體積差異時發(fā)現(xiàn),和不伴有攻擊行為的患者相比,伴有攻擊行為的患者雙側眶額回和左側額中回等腦區(qū)灰質體積更大,且左側額中回灰質體積與患者的攻擊行為癥狀評分成正相關,提示雙側眶額回和左側額中回等腦區(qū)可能參與患者攻擊行為的神經機制。與健康對照組相比,結果發(fā)現(xiàn)伴攻擊行為精神分裂癥患者右側緣上回灰質體積增加,雙側眶額回等灰質體積減少[19]。本研究結果與既往研究結果不完全一致,考慮是與方法學差異和樣本不同有關。本次研究采用的是縱向設計和SBM方法,基線時納入未用藥首診患者,探討了伴攻擊行為首診精神分裂癥患者治療前后大腦皮質厚度變化,及其與臨床癥狀的關系。與灰質體積的分析方法相比,SBM分析方法具有一些特定的優(yōu)勢,例如采用腦表面網格來進行空間配準,有效提高了大腦配準的準確性[20]。本研究觀察到首診精神分裂癥患者的右眶額回側部皮質厚度與攻擊行為成正關聯(lián),治療后患者癥狀緩解且該腦區(qū)皮質厚度減少,因此推測右眶額回腦皮質厚度的變化或許是一種特征性改變,增大了患者發(fā)生攻擊行為的風險。

本研究的樣本量較小,沒有對患者具體用藥進行統(tǒng)一,缺乏對患者治療前后MRI特征變化的探索,因此造成研究結果參考價值的局限性。在將來的研究中,我們計劃擴大樣本量、納入健康對照組、延長隨訪時間和結合功能磁共振等方法,更深入地探索伴攻擊行為精神分裂癥的腦結構和功能異常。