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    市售雙氯芬酸鈉腸溶片探索性研究

    2022-08-18 07:00:04鞏峰賢齊衍超李子靜楊麗蓉趙海鵬
    中國醫(yī)藥科學(xué) 2022年13期
    關(guān)鍵詞:腸溶雙氯芬溶出度

    鞏峰賢 齊衍超 李子靜 譚 穎 楊麗蓉 趙海鵬▲

    1.濰坊市檢驗(yàn)檢測中心,山東濰坊 261200;2.山東醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校,山東臨沂 276000

    雙氯芬酸鈉是鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥,通過抑制環(huán)氧合酶(COX)的活性,阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素,從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用[1-2]。臨床上用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等,也可用于痛經(jīng)、感冒、頭痛及肌肉痛等癥狀[3-5]。經(jīng)文獻(xiàn)檢索,雙氯芬酸鈉是一類無定型化合物,解離常數(shù)pKa值(25℃)為3.8,藥物的溶解度顯示出pH依賴性,為BCSⅡ類藥物(即低溶解度、高滲透性藥物)[6]。由于雙氯芬酸鈉遇酸不穩(wěn)定且對胃黏膜具有刺激性,它的口服制劑通常制成腸溶制劑,多數(shù)是通過片芯或微丸包腸衣的方式來降低藥物的不良反應(yīng)[7-8]。雙氯芬酸鈉腸溶片的原研廠為諾華制藥有限公司,于1974年首次國際上市,國內(nèi)于1986年首次上市,現(xiàn)收錄于《中華人民共和國藥典》(二部)[9]。

    本研究通過采用法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)以及針對不合格項(xiàng)目開展的探索性研究,結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,旨在評價(jià)雙氯芬酸鈉腸溶片的整體質(zhì)量,為該品種的安全監(jiān)管和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Ultimate 3000型Thermo高效液相色譜儀;Agilent 708+850DS溶出自動(dòng)取樣系統(tǒng)(安捷倫科技有限公司);KQ-700VDE型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);XSE-205DU型電子天平(METTLER TOLEDO公司,);UV2450紫外可見分光光度計(jì)(日本島津公司)。

    1.2 試藥

    雙氯芬酸鈉對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100334-201803,含量為100%),鄰苯二甲酸二乙酯(Sigma-Aldrich,批號:1912500,含量為99.5%),甲醇(色譜純),冰醋酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,濃度:99.5%),鹽酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,濃度:36.5%),水為純化水,其他試劑均為分析純。

    1.3 樣品

    本次抽檢的雙氯芬酸鈉腸溶片共44批次,涉及生產(chǎn)企業(yè)14個(gè),其規(guī)格均為25 mg,其中A企業(yè)為北京諾華制藥有限公司。其腸溶包衣分為薄膜衣型腸溶衣24批次(占比54.5%)和糖衣型腸溶衣20批次(占比45.5%)兩種。

    2 溶出度的HPLC檢測方法研究

    參照《中華人民共和國藥典》(二部)[9]“雙氯芬酸鈉腸溶片”項(xiàng)下的含量測定方法,重點(diǎn)對其專屬性進(jìn)行考察,建立了溶出度的HPLC檢測方法。

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),進(jìn)樣量:20μl,柱溫:30℃,檢測波長:276 nm,二極管陣列檢測器,流動(dòng)相:甲醇-4%冰醋酸溶液(70∶30),流速:1.0 ml/min。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 溶出介質(zhì)制備 參照《中華人民共和國藥典》(二部)[9]“雙氯芬酸鈉腸溶片” 溶出度項(xiàng)下磷酸鹽緩沖液的制備方法。取0.1 mol/L鹽酸溶液和0.2 mol/L磷酸鈉溶液,按3∶1混合均勻,必要時(shí)用2 mol/L鹽酸溶液或2 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8。

    2.2.2 對照品儲備液配制 取雙氯芬酸鈉對照品約10 mg,精密稱定,置于100 ml量瓶中,用磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為對照品儲備液。

    2.2.3 供試品溶液制備 取A企業(yè)(批號:X1366)樣品,按照《中華人民共和國藥典》(二部)[9]“雙氯芬酸鈉腸溶片”溶出度項(xiàng)下測定,轉(zhuǎn)速100 r/min,溶出介質(zhì)體積為1000 ml,溫度(37.0±0.5)℃,于45 min適量取樣,用0.45μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。

    2.2.4 空白輔料溶液制備 按照處方比例稱取空白輔料(D企業(yè)提供),溶于1000 ml溶出介質(zhì),過濾,取續(xù)濾液即得。

    2.3 專屬性考察

    2.3.1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取雙氯芬酸鈉對照品適量,用水制成l mg/ml的溶液,取適量該溶液,暴露于紫外光燈(254 nm)下照射15 min,取20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,在與主峰相對保留時(shí)間約0.8處出現(xiàn)一雜質(zhì)峰,兩者的分離度> 4.0。

    2.3.2 空白輔料干擾試驗(yàn) 取溶出介質(zhì)、空白輔料溶液、對照品溶液、供試品溶液,均照“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄色譜圖(圖1)。由圖譜可知,主成分處無空白干擾峰;經(jīng)二極管陣列檢測器軟件分析,對照品與樣品主成分峰純度均> 990,表明空白輔料對主成分的測定無干擾。

    圖1 空白輔料干擾試驗(yàn)色譜圖

    2.4 線性關(guān)系考察

    取對照品儲備液,用溶出介質(zhì)分別稀釋配制成含雙氯芬酸鈉2.7、5.3、13.3、26.7、53.4和106.7μg/ml的系列溶液。照“2.1”項(xiàng)下色譜條件分別進(jìn)樣測定,記錄峰面積。以各對照品濃度為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo),計(jì)算得線性方程為Y=44.192X-39.439,R2=0.9999,結(jié)果表明雙氯芬酸鈉在2.7~106.7μg/ml范圍內(nèi),濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系。

    2.5 精密度考察

    精密量取對照品溶液20μl,照“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次,計(jì)算雙氯芬酸鈉峰面積的RSD值為0.12%,進(jìn)樣精密度良好。

    2.6 溶液穩(wěn)定性考察

    取“2.2.3”項(xiàng)下的供試品溶液,室溫條件下,分別于0、2、4、6、12、18、24 h進(jìn)樣,照“2.1”項(xiàng)下色譜條件,記錄色譜圖峰面積,計(jì)算雙氯芬酸鈉峰面積的RSD值為0.69%。結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.7 樣品溶出度測定

    采用建立的HPLC法對14個(gè)生產(chǎn)企業(yè)44批次雙氯芬酸鈉腸溶片在45 min時(shí)的溶出度進(jìn)行測定,并與原UV法結(jié)果進(jìn)行比較,結(jié)果顯示兩類測定方法對應(yīng)數(shù)值總體趨勢基本一致。

    3 結(jié)果分析

    3.1 現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

    雙氯芬酸鈉腸溶片執(zhí)行《中華人民共和國藥典》(二部)[9]標(biāo)準(zhǔn),其標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、鑒別(HPLC鑒別及UV鑒別)、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、重量差異、含量測定等。其中對該藥的質(zhì)量控制以溶出度測定和含量測定為主。依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)44批次樣品,結(jié)果43批次符合規(guī)定,合格率為97.7%;1批次樣品的不合格項(xiàng)目為溶出度檢查項(xiàng)。檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),溶出度測定方法采用紫外-可見分光光度,專屬性不強(qiáng),測定時(shí)易受輔料的干擾。

    3.2 探索性研究

    3.2.1 建立了溶出度的HPLC檢測方法 參照《中華人民共和國藥典》(二部)[9]該品種含量測定項(xiàng)的方法,建立了雙氯芬酸鈉腸溶片溶出度的HPLC檢測方法,并重點(diǎn)對其專屬性進(jìn)行考察。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,檢測波長為276 nm,以甲醇-4%冰醋酸溶液(70∶30)為流動(dòng)相進(jìn)行測定。采用建立的方法對14個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的44批次雙氯芬酸鈉腸溶片溶出度進(jìn)行測定(表1),結(jié)果顯示,樣品在45 min時(shí)溶出度數(shù)值與UV法測定數(shù)值總體趨勢基本一致,但發(fā)現(xiàn)不合格品種(H廠家樣品)兩種方法的結(jié)果差異較大,可能因?yàn)檩o料對UV法產(chǎn)生較大干擾,進(jìn)一步表明HPLC方法更加適合該品種的溶出度檢測。

    表1 各廠家溶出度HPLC法與UV法測定結(jié)果比較表

    3.2.2 包衣工藝對溶出度的影響 依據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)對24批次薄膜衣型腸溶衣片和20批次糖衣型腸溶衣片的溶出度進(jìn)行檢驗(yàn)(圖2),結(jié)果顯示,薄膜衣型的腸溶片的平均溶出量高于糖衣型的平均溶出量,且薄膜衣型腸溶片的相對偏差較小,生產(chǎn)工藝較為穩(wěn)定。

    圖2 不同包衣類型的雙氯芬酸鈉腸溶片溶出度箱線圖

    3.2.3 不同廠家雙氯芬酸鈉腸溶片f2相似因子比較 優(yōu)質(zhì)藥品可在任何體內(nèi)環(huán)境下都有一定的崩解、溶出或釋放,即對任何體質(zhì)的患者均有較高的生物利用度[10-11]。以原研企業(yè)(A企業(yè))生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉腸溶片為參比制劑,對其他廠家在45 min時(shí)的f2相似因子進(jìn)行釋放度的比較和評價(jià)。結(jié)果顯示,13個(gè)廠家中只有6個(gè)廠家的f2相似因子>50.00,相似率僅為46%(表2)。通過比較不同包衣類型f2相似因子數(shù)值可知,薄膜衣型腸溶包衣的溶出性能明顯優(yōu)于糖衣型腸溶包衣片。

    表2 14個(gè)廠家雙氯芬酸鈉腸溶片f2相似因子

    4 討論

    4.1 針對雙氯芬酸鈉腸溶片制劑片芯處方與包衣過程對其溶出度的影響開展探索性研究

    本研究通過采用法定檢驗(yàn)與探索性研究相結(jié)合的方式,重點(diǎn)圍繞影響雙氯芬酸鈉腸溶片質(zhì)量的溶出度檢查項(xiàng)目進(jìn)行探索性研究,研究探討該劑型片芯處方與包衣過程對其溶出度的影響。

    文獻(xiàn)報(bào)道,腸溶制劑的溶出行為常取決于腸溶包衣的溶解速率與片芯的溶出速率[12-13]。因腸溶包衣的溶解需要一定時(shí)間且不是一個(gè)均勻溶解的過程[14],故保證制劑腸溶包衣的溶解速率與片芯的溶出速率穩(wěn)定是避免制劑批間不等效的有效手段。因此,雙氯芬酸鈉腸溶片的關(guān)鍵工藝參數(shù)為包衣過程與制劑片芯處方中各輔料組分的比例。通過查閱資料及對D企業(yè)的調(diào)研,雙氯芬酸鈉腸溶片片芯處方中一般都含有淀粉、糊精、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、乙醇及硬脂酸鎂等輔料,包衣處方中一般都含有蔗糖、鄰苯二甲酸二乙酯、聚丙烯酸樹脂、蓖麻油、聚山梨酯-80、滑石粉等輔料。腸溶片片芯一般生產(chǎn)工藝為:配料→粉碎過篩→制?!稍铩!偦臁鷫浩尽0碌囊话愠绦?yàn)椋浩尽綦x層→腸溶層(→粉衣層→糖衣層→色糖層)→打光→除濕。由于工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)制劑處方固定,且其含量測定結(jié)果波動(dòng)不大,提示導(dǎo)致樣品體外溶出行為差異大的主要影響因素可能與關(guān)鍵步驟工藝的操控條件不當(dāng)有關(guān),例如素片處方(如崩解劑、助流劑、賦形劑等)、素片壓片過程(如溫濕度控制、壓片機(jī)壓力)、腸溶包衣過程(如包衣設(shè)備,包衣時(shí)間)等。

    4.2 針對不合格項(xiàng)目開展探索性研究

    雙氯芬酸鈉腸溶片的常見包衣材料為聚丙烯酸樹脂,丙烯酸樹脂物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,不會(huì)與包衣藥物發(fā)生相互作用,并且可以在指定條件下釋放出被包裹的藥物[15]??梢匀芙獗┧針渲橘|(zhì)的pH值隨共聚物中甲基丙烯酸含量的增高而降低,即包衣處方中含甲基丙烯酸比例越高,其對酸的耐受力越差[16]。研究發(fā)現(xiàn),H廠家的樣品在溶出度測定過程中,包衣未全部溶散,溶出度值明顯偏低,且批內(nèi)溶出度的RSD值較大。分析其原因可能是包衣材料選取不當(dāng)、包衣增重過大或包衣工藝不穩(wěn)定。

    通過研究發(fā)現(xiàn),國內(nèi)只有少數(shù)廠家樣品質(zhì)量綜合指標(biāo)與原研廠接近,質(zhì)量堪憂。建議督促國產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步研究該產(chǎn)品的處方工藝及制劑工藝,不斷提高產(chǎn)品溶出批間的重復(fù)性和批內(nèi)均一性,提升產(chǎn)品質(zhì)量。本研究建立了溶出度的HPLC檢測方法,實(shí)現(xiàn)了與含量測定項(xiàng)檢測方法的統(tǒng)一,專屬性更強(qiáng)、效率更高,能更準(zhǔn)確地反映該品種的溶出度結(jié)果。

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