ω-3多不飽和脂肪酸對妊娠期高血壓疾病的免疫調(diào)節(jié)作用

馬春星 王思思 賀英 李曉雅 梁登輝 舒麗莎

妊娠期高血壓疾病是嚴重威脅母嬰健康和生命安全的產(chǎn)科常見病癥，是造成孕產(chǎn)婦死亡、胎兒早產(chǎn)的主要原因之一。它是一種多因素、多通路、多機制介導(dǎo)的綜合征[1]，其中免疫失衡導(dǎo)致的炎性反應(yīng)對于疾病的發(fā)生和進展具有重要的促進作用，并可能成為妊娠期高血壓疾病治療的靶點[2]。而ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFAs)作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子日益受到關(guān)注，它不僅是一種必須脂肪酸，還具有調(diào)節(jié)免疫、抑制全身炎性反應(yīng)、降低心血管事件發(fā)生率、促進胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多種功能，這類脂肪酸主要包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、亞麻酸、魚油等[3-5]。在中國，妊娠期補充這類物質(zhì)被廣泛接受，被認為可能改善妊娠結(jié)局[6-8]，但是也有研究認為過量補充可能加重炎性反應(yīng)[9]。本研究為早發(fā)型妊娠期高血壓疾病患者補充ω-3 PUFAs，探討其對臨床指標、炎性介質(zhì)變化及臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入對象為2016年1月至2020年6月我院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的孕20周至27+6周初步診斷妊娠期高血壓、子癇前期無需住院治療的患者[10]。詳細詢問病史如妊娠前有無高血壓、腎病、糖尿病及自身免疫性疾病等病史或表現(xiàn)， 有無妊娠期高血壓疾病史；了解患者此次妊娠后高血壓、蛋白尿等癥狀出現(xiàn)的時間和嚴重程度；有無妊娠期高血壓疾病家族史；仔細查體，測量血壓，同一手臂測量>2次，每次間隔4 h，并行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等常規(guī)化驗。共納入149例。使用隨機數(shù)字表法將納入患者分為對照組74例與試驗組75例。2組患者年齡、發(fā)病周數(shù)、子癇前期的比例、孕次、BMI及退出試驗比例等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入標準[11]妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓， 收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，伴或者不伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機尿蛋白≥ (+)；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累： 心、肺、肝、腎等重要器官， 或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及。

1.3 排除標準[10](1)重度子癇前期：①血壓持續(xù)升高： 收縮壓≥160 mm Hg和 (或) 舒張壓≥110 mm Hg；②持續(xù)性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)；③持續(xù)性上腹部疼痛及肝包膜下血腫或肝破裂表現(xiàn)；④肝酶異常： 血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)水平升高；⑤腎功能受損：尿蛋白>2.0 g/24 h；少尿 (24 h尿量<400 ml、或每小時尿量<17 ml)或血肌酐>106 μmol/L；⑥低蛋白血癥伴腹水、胸水或心包積液；⑦血液系統(tǒng)異常：血小板計數(shù)呈持續(xù)性下降并低于100×109/L； 微血管內(nèi)溶血：表現(xiàn)有貧血、黃疸或血乳酸脫氫酶 (LDH) 水平升高；⑧心功能衰竭；⑨肺水腫；⑩胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝等。(2)子癇：子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生不能用其他原因解釋的抽搐。(3)既往存在的高血壓或在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg和 (或) 舒張壓≥90 mm Hg。(4)妊娠前期自行補充EPA、DHA、亞麻酸、魚油等ω-3 PUFAs制劑。

1.4 治療方法 對納入試驗患者充分告知病情及注意事項、保證充足睡眠并酌情降壓治療，降壓藥物為拉貝洛爾(江蘇迪賽諾制藥有限公司，50～150 mg口服， 3～4次/d)。收縮壓控制在130～155 mm Hg， 舒張壓控制在80～105 mm Hg，必要時聯(lián)合硝苯地平緩釋片(揚子江藥業(yè)集團，20 mg， 1～2次/d，口服)[10-12]；在此基礎(chǔ)上試驗組患者每天給予DHA軟膠囊1粒(拜爾公司提供)，含DHA 200 mg。

1.5 觀察指標 每周復(fù)診監(jiān)測疾病進展，行常規(guī)化驗，觀察血紅蛋白、血小板、24 h尿蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改變，同時留取治療開始及治療4周后血標本,應(yīng)用ELISA法檢測炎性指標IL-6、TNF-α、CPR變化。

1.6 退出試驗標準 病情進行性加重達重度子癇前期或子癇診斷標準需住院治療；出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)狀況不佳(胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)、胎兒發(fā)育遲緩)等并發(fā)癥需住院處理的患者。

2 結(jié)果

2.1 疾病進展情況 隨著疾病進展，試驗組退出12例，對照組退出17例，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.32)，退出實驗原因分別是進展為重度子癇前期、出現(xiàn)胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)狀況不佳、發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)需住院治療等，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),所有患者無子癇發(fā)生。見表2。

表2 2組疾病進展情況比較 例

2.2 常規(guī)血尿指標 血常規(guī)、肝腎功能檢查發(fā)現(xiàn)血紅蛋白、血小板、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐在對照組與試驗組間治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組間24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后數(shù)值上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但試驗組上升趨勢小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組常規(guī)血液指標比較

2.3 炎性指標 對照組與試驗組炎性指標(IL-6、TNF-α、CRP)治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療4周后指標(IL-6，TNF-d、CRP)均上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，試驗組在治療后各指標上升趨勢明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎性指標比較

3 討論

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特發(fā)的、常見的可引起孕產(chǎn)婦多臟器功能障礙的疾病，影響2%～10%的孕產(chǎn)婦，同時在全世界范圍內(nèi)致死人數(shù)占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的15%～20%，也是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要原因之一[13]。其發(fā)病機制尚不完全明確，其中被廣泛接受的一種觀點認為胎盤螺旋動脈重鑄不足，胎盤缺血缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激及全身炎性反應(yīng)發(fā)生，進而引起免疫失衡，體內(nèi)促炎因子如IL-6、TNF-α等表達上調(diào)、抗炎因子IL-4、IL-10水平下降，縮血管物質(zhì)、ET-1和ROS 產(chǎn)生增加，而擴血管物質(zhì)如NO 減少、有效性減弱，最終發(fā)生高血壓，并逐漸損害全身臟器，導(dǎo)致子癇前期-子癇綜合征發(fā)生[2,14-17]。動物實驗也表明通過向小鼠體內(nèi)注入Th1-like細胞[18]或者激活Toll-like receptors[19]均可導(dǎo)致免疫失衡，用于建立妊娠期高血壓疾病動物模型。這也間接說明免疫失衡、促炎因子分泌增多可促進妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展。

ω-3 PUFAs作為一種必須脂肪酸是一種免疫調(diào)節(jié)因子，是免疫營養(yǎng)的重要組成部分，包括α-亞麻酸 、亞油酸、EPA和DHA等，主要來自亞麻籽油、豆油及深海魚油，其不但可以在體內(nèi)氧化供能， 而且還可以參與細胞結(jié)構(gòu)的組成和物質(zhì)代謝，通過多種機制調(diào)控機體的炎性反應(yīng)和免疫功能[5,20]。比如可以改變細胞膜穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)細胞因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-1等的表達、分泌以及改變脂肪酸代謝產(chǎn)物如前列腺素2、3系列(PGE2、3)、白細胞三烯4、5系列(LTB 4、5)和血栓烷 A2、3 (TXA 2、3)類物質(zhì)的比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[21,22]。動物實驗表明，進食富含ω-3多不飽和脂肪酸的飼料后，妊娠期高血壓組動物抗炎因子如IL-10、VEGF水平升高[23]，而促炎因子、氧化應(yīng)激產(chǎn)物如TNF-α水平下降[24]，證明其對妊娠期高血壓疾病有免疫調(diào)節(jié)作用。

目前，妊娠期補充亞油酸、魚油、EPA及DHA等營養(yǎng)素已被廣泛接受，有研究表明可以減少早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生，優(yōu)化胎兒的生長發(fā)育，對胎兒腦部、視神經(jīng)的發(fā)育有積極作用[5-8]。目前中國孕產(chǎn)婦DHA推薦劑量為200 mg/d，一般不超過1 000 mg，過高的攝入量不僅沒有抗炎作用，反而可加重全身炎性反應(yīng)[9,25]。

本研究對納入研究患者給予相同的基礎(chǔ)治療，如保證充足睡眠并酌情降壓治療，同時試驗組在此基礎(chǔ)上加用DHA軟膠囊(含DHA 200 mg)，通過比較試驗前與試驗4周后血尿液指標如血常規(guī)、24 h尿蛋白定量及生化指標，觀察血紅蛋白、血小板、尿蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿酸、肌酐及乳酸水平的改變，應(yīng)用ELISA法檢測炎性指標IL-6、TNF-α、CPR變化。發(fā)現(xiàn)血紅蛋白、血小板、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶、肌酐在對照組與試驗組間治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組間24 h尿蛋白定量、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但隨著孕周增大，數(shù)值逐漸上升，試驗組上升趨勢小于對照組(P<0.05)。2組間炎性指標IL-6、TNF-α、CRP治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，隨著孕周增大亦逐漸上升，試驗組治療后上升趨勢明顯小于對照組(P<0.05)。2組治療過程中均有進展為重度子癇前期、出現(xiàn)胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)狀況不佳(胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、發(fā)育遲緩等)或發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)需住院治療等情況發(fā)生，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此，我們認為補充生理量的DHA等ω-3 PUFAs可一定程度改善患者體內(nèi)免疫功能狀態(tài)，抑制和減輕炎性反應(yīng)的發(fā)生，但對疾病進展作用不明顯。

針對這一現(xiàn)象我們分析原因可能有如下幾條：妊高征發(fā)生從胎盤血管重鑄開始，這一過程并不可逆，中孕期炎性反應(yīng)加重、血壓升高可能是其導(dǎo)致的結(jié)果，我們補充時機過晚，無法逆轉(zhuǎn)這一過程；另外ω-3 PUFAs有一定免疫調(diào)節(jié)作用，但相對疾病進展來說作用過于微弱[9]；同時也可能與口服藥物的首過效應(yīng)、服用劑量、生物利用率等因素相關(guān)。

總之，通過試驗發(fā)現(xiàn)補充生理量的ω-3 PUFAs對于減緩妊娠期高血壓疾病患者尿蛋白、尿酸、乳酸、乳酸脫氫酶、IL-6、TNF-α、CRP增長有一定作用，但是對疾病預(yù)后作用不明顯。