信迪利單抗聯(lián)合化療對非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響

胡艷梅，操銀針，汪穎（武漢市漢口醫(yī)院，湖北 武漢 430012）

NSCLC發(fā)生率約占全部肺癌的80～85%，多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已處于晚期，無手術(shù)機(jī)會。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案為治療晚期NSCLC的重要方法，但少數(shù)患者治療后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［1］。近年來免疫治療發(fā)展快速，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已被寫入中國臨床腫瘤協(xié)會指南［2］。信迪利單抗屬于靶向程序性死亡受體1（PD-1）的人源化IgG單克隆抗體，可與PD-1結(jié)合，對其與配體PD-L1、PD-L2相互作用阻斷，將抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)恢復(fù)［3］。鑒于此，本研究將探討信迪利單抗、化療聯(lián)合治療對NSCLC患者的影響，并與單純化療治療進(jìn)行比較，以為信迪利單抗的臨床推廣提供指導(dǎo)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2021年7月于我院治療的86例NSCLC患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合用藥組和GP組，各43例。聯(lián)合用藥組中男22例、女21例；年齡37～78（58.71±5.02）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.2～28.3（23.09±1.11）kg/m2；腫瘤最大徑1.5～8.6（5.11±1.08）cm；TNM分期：ⅢB期20例、Ⅳ期23例。GP組中男25例、女18例；年齡35～77（58.86±4.97）歲；BMI 18.1～28.5（22.95±1.06）kg/m2；腫瘤最大徑1.4～8.5（5.07±1.12）cm；TNM分期：ⅢB期24例、Ⅳ期19例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者簽署知情同意書；（2）NSCLC均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；（3）體能狀態(tài)評分（ECOG）評分≤2分；（4）均屬于不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期患者；（5）具有至少1個(gè)可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性或慢性感染；（2）無法耐受化療、信迪利單抗治療；（3）合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤；（4）合并其他原發(fā)腫瘤；（5）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。唬?）精神行為異常，依從性較低，無法積極配合臨床診治。

1.3 方法 GP組采用GP化療方案（DDP+GEM）治療，靜脈滴注75 mg/m2的DDP（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213819），d1～2；1 000 mg/m2的GEM（哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063675），d1～8；1個(gè)療程21 d，連續(xù)治療3個(gè)療程。聯(lián)合用藥組采用GP化療方案、信迪利單抗［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016］治療，GP化療方案同時(shí)；信迪利單抗：將200 mg信迪利單抗溶于0.9%氯化鈉注射液，依據(jù)患者耐受程度配制濃度1.5～4.0 mg/ml，3周治療1次，持續(xù)輸注30～60 min。兩組治療3個(gè)月后評估療效。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）臨床療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。CR：病灶消失，且維持時(shí)間≥4周。PR：病灶縮小≥50%，且維持時(shí)間≥4周。SD：病灶縮?。?0%或增大＜25%。PD：出現(xiàn)新病灶，或病灶增大≥25%，DCR依據(jù)SD、PR、CR病例計(jì)算。（2）免疫功能：采集兩組肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀測定CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。（3）生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量調(diào)查問卷（QOL-30）［4］評估，共包括30條目，前1～28條目采用1～4分評估，29～30條目采用1～7分評估，總分范圍30～126，評分低則生活質(zhì)量高。（4）腫瘤細(xì)胞因子：采集兩組空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF、NSE水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合用藥組DCR顯著高于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較 治療后，聯(lián)合用藥組CD4+、CD4+/CD8+高于GP組，CD8+低于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（±s）

表2 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后GP組聯(lián)合用藥組43 43 t P 30.86±2.58 30.59±2.66 0.478 0.634 33.49±3.10*35.92±3.34*3.497 0.001 33.68±2.07 33.55±2.12 0.288 0.774 30.97±1.88*28.06±1.79*7.351 0.000 0.98±0.22 0.96±0.19 0.451 0.653 1.12±0.24*1.32±0.23*3.945 0.000

2.3 兩組QOL-30評分及VEGF、NSE水平比較治療前，兩組QOL-30評分及VEGF、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合用藥組QOL-30評分及VEGF、NSE水平低于GP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組QOL-30評分及VEGF、NSE水平比較（±s）

表3 兩組QOL-30評分及VEGF、NSE水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n QOL-30評分（分） VEGF（pg/ml） NSE（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后GP組聯(lián)合用藥組43 43 t P 71.25±7.39 71.13±7.31 0.076 0.940 59.69±5.55*52.73±5.22*5.990 0.000 252.19±36.08 251.27±25.53 0.137 0.892 150.76±24.48*136.82±19.60*2.915 0.005 48.52±10.57 49.06±10.44 0.238 0.812 22.46±8.11*16.37±7.39*3.640 0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、肺炎、甲減、皮疹發(fā)生率 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

NSCLC起病隱匿，NSCLC患者早期確診率較低。化療在晚期NSCLC治療中起到了重要作用，推薦方案包括以鉑類為主聯(lián)合其他藥物化療方法，如順鉑聯(lián)合吉西他濱，順鉑可與腫瘤細(xì)胞DNA堿基結(jié)合，對腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制進(jìn)行抑制，進(jìn)而對抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮抑制［5-6］。吉西他濱抗瘤譜廣，可作用于在腫瘤細(xì)胞DNA合成期，對G1期向S期過度進(jìn)行阻斷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［7］。但GP化療方案整體療效一般，且存在明顯的不良反應(yīng)。

近年來PD-1/PD-L1為免疫治療惡性腫瘤的新靶點(diǎn)，信迪利單抗于2018年獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，屬于重組全人源免疫球蛋白G型抗PD-1單克隆抗體，可結(jié)合PD-1，對PD-1與PD-L1的結(jié)合進(jìn)行阻斷，促使T淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答，重建腫瘤免疫監(jiān)測機(jī)制，可對腫瘤免疫監(jiān)視、殺傷，消滅腫瘤細(xì)胞［8］。T淋巴細(xì)胞可起到免疫調(diào)節(jié)的作用，能夠穩(wěn)定機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境，CD4+、CD8+分別是輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞，通過測定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化能夠?qū)C(jī)體免疫功能進(jìn)行評估［9-10］。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF屬于機(jī)體重要的血管生成因子，可改變血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，促進(jìn)腫瘤血管新生；NSE是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶，在NSCLC患者體內(nèi)NSE明顯升高，通過測定VEGF、NSE可對NSCLC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后進(jìn)行判斷［11-12］。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療DCR及治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+、QOL-30評分及VEGF、NSE水平均低于對照組；兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常、肺炎、甲減、皮疹發(fā)生率比較，無顯著差異。何斯怡等［13］研究中探討信迪利單抗、化療聯(lián)合治療NSCLC的效果及對免疫功能指標(biāo)的影響，研究結(jié)果得出，針對NSCLC患者，于化療治療基礎(chǔ)上，采取信迪利單抗治療療效頗佳，促使免疫功能得以改善，且不良反應(yīng)可控，與本次研究結(jié)果較為相似。提示出信迪利單抗、化療聯(lián)合治療NSCLC可提高疾病控制率，改善免疫功能，降低VEGF、NSE水平，抑制病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，且毒副作用并未增加，臨床應(yīng)用安全高。信迪利單抗屬于PD-1抑制劑，可與表達(dá)于CD4+、CD8+T細(xì)胞等表面的PD-1進(jìn)行結(jié)合，阻斷PD-1與表達(dá)在腫瘤微環(huán)境中的B細(xì)胞、T細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，進(jìn)而解除T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄抑制、T細(xì)胞活化通路受阻情況，促使消滅腫瘤細(xì)胞的能力得以提高，對腫瘤細(xì)胞逃逸進(jìn)行抑制，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，控制NSCLC患者病情［14-15］。但本次研究中僅納入86例NSCLC患者，樣本量小，還有待臨床深入分析研究，以進(jìn)一步證實(shí)信迪利單抗治療NSCLC的效果，以為NSCLC患者治療方案的制定提供指導(dǎo)。

綜上所述，信迪利單抗、化療聯(lián)合治療NSCLC可提高疾病控制率，改善患者免疫功能及生活質(zhì)量，降低VEGF、NSE水平，且不良反應(yīng)并未增加。