結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

秦影，申星杰，劉亮，朱靖宇

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院消化內(nèi)科，濟(jì)南250113

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)最新世界癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年全球新發(fā)結(jié)直腸癌病例超過190萬例，居惡性腫瘤第三位，死亡病例超過90 萬例，居惡性腫瘤第二位［1］。早期結(jié)直腸癌經(jīng)有效治療，5年生存率可達(dá)90%［2］。結(jié)直腸腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前病變之一，約80%的結(jié)直腸癌由結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)展而來［3］。因此，早期識別并治療結(jié)直腸腺瘤性息肉，特別是高危腺瘤，已被證實(shí)是預(yù)防結(jié)直腸癌的有效方法［4］。本研究分析了結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，并構(gòu)建結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的預(yù)測模型，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年10 月—2021 年10 月在濟(jì)南市中心醫(yī)院健康查體中心進(jìn)行健康體檢并接受結(jié)腸鏡檢查的人員作為研究對象，按照排除及納入標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出符合要求的人員362例，其中經(jīng)病理檢查證實(shí)為結(jié)直腸腺瘤性息肉者200 例，記為觀察組；經(jīng)結(jié)腸鏡檢查未見明顯異常者162例，記為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②能夠耐受結(jié)腸鏡檢查，檢查前充分準(zhǔn)備腸道（波士頓評分≥6 分），檢查成功到達(dá)回盲部；③結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉且經(jīng)病理證實(shí)為腺瘤性息肉患者；④結(jié)腸鏡檢查均由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成；⑤病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，如糖尿病、心腦血管疾病、肝臟及血液系統(tǒng)疾??；②合并全身急慢性炎癥反應(yīng)；③既往有胃腸道息肉或胃腸道息肉治療術(shù)后；④胃腸道遺傳性家族疾病史，如家族性腺瘤性息肉病、P-J綜合征等；⑤既往存在結(jié)直腸及其他腫瘤史或行結(jié)直腸外科手術(shù)患者。

1.2 兩組研究對象基本資料收集 依據(jù)濟(jì)南市中心醫(yī)院健康查體中心病案檢索系統(tǒng)，搜集兩組研究對象年齡、性別、吸煙飲酒史、身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、膽汁酸、游離脂肪酸、尿酸、同型半胱氨酸、紅細(xì)胞分布寬度、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞百分比（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、D-二聚體、癌胚抗原（Carcino embryonic antigen，CEA）等17項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以±s表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析法分析健康體檢人群發(fā)生結(jié)直腸腺瘤性息肉的影響因素，并構(gòu)建健康體檢人群發(fā)生結(jié)直腸腺瘤性息肉的預(yù)測模型，采用受試者工作特征曲線（ROC）評估預(yù)測模型對結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素 觀察組男性115例、女性85例，平均年齡［52（47，58）］歲，有吸煙史者40 例、無吸煙史者160 例，有飲酒史者30例、無飲酒史者170例，BMI（24.86±3.48）㎏/m2，糖化血紅蛋白5.68%±0.38%，甘油三酯［1.48（0.89，1.70）］mmol/L，膽固醇（4.79 ± 0.85）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（2.76 ± 0.76）mmol/L，膽汁酸［3.85（1.92，5.17）］μmol/L，游 離 脂 肪 酸［0.45（0.30，0.57）］mmol/L，同型半胱氨酸［12.80（9.96，13.57）］μmol/L，尿 酸（313.76 ± 83.98）μmol/L，NLR［5.56%（1.76%，8.60%）］，紅細(xì)胞分布寬度［12.51%（11.93%，12.80%）］，D-二 聚 體［0.42（0.16，0.55）］μg/L，CEA［2.36（1.32，2.93）］μg/L；對照組男性46 例、女性116 例，平均年齡［50（44，56）］歲，有吸煙史者13 例、無吸煙史者149 例，有飲酒史者6 例、無飲酒史者156 例，BMI（23.06±2.62）㎏/m2，糖化血紅蛋白5.53% ± 0.35%，甘油三酯［1.30（0.78，1.49）］mmol/L，膽 固 醇（4.64 ±0.92）mmol/L，低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（2.64 ±0.68）mmol/L，膽汁酸［3.51（2.00，4.40）］μmol/L，游離脂肪酸［0.38（0.23，0.49）］mmol/L，同型半胱氨酸［11.63（9.69，12.56）］μmol/L，尿酸（289.28 ±67.09）μmol/L，NLR［5.66%（1.67%，8.63%）］，紅細(xì)胞分布寬度［12.62%（11.90%，12.83%）］，D-二聚體［0.48（0.21，0.57）］μg/L，CEA［1.59（1.09，2.07）］μg/L；其中，觀察組性別、有吸煙史者、有飲酒史者、BMI、糖化血紅蛋白、甘油三酯、游離脂肪酸、同型半胱氨酸、尿酸、D-二聚體、CEA 與對照組相比，P均＜0.05。

建立Logistic 回歸分析模型，因變量為是否合并結(jié)直腸腺瘤性息肉，自變量為性別（賦值：男=1，女=0）、有吸煙史者（賦值：是=1，否=0）、有飲酒史者（賦值：是=1，否=0）、BMI（連續(xù)性變量）、糖化血紅蛋白（連續(xù)性變量）、甘油三酯（連續(xù)性變量）、游離脂肪酸（連續(xù)性變量）、同型半胱氨酸（連續(xù)性變量）、尿酸（連續(xù)性變量）、D-二聚體（連續(xù)性變量）、CEA（連續(xù)性變量），Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，性別、BMI、糖化血紅蛋白、游離脂肪酸、CEA 是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，見表1。

表1 結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2 結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的預(yù)測模型及其評估 將上述Logistic 回歸分析結(jié)果所示影響因素（性別、BMI、糖化血紅蛋白、游離脂肪酸、CEA）根據(jù)回歸系數(shù)（β）構(gòu)建結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的預(yù)測模型，P=1/（1+e-Y），其中P代表結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的概率，e 為自然底數(shù)，Y=0.754×性別+ 0.188×BMI+1.058×糖化血紅蛋白+1.602×游離脂肪酸+0.533×癌胚抗原-11.757，性別變量中男性為1、女性為0。將P值作為檢驗(yàn)變量，觀察組作為狀態(tài)變量繪制ROC 曲線，ROC 曲線下面積AUC=0.789，95%CI為0.742～0.836，P＜0.05，最大約登指數(shù)所對應(yīng)的靈敏度為70.5%，特異度為76.5%，見圖1。

圖1 健康體檢人群發(fā)生結(jié)直腸腺瘤性息肉預(yù)測模型的ROC曲線

3 討論

近年來，隨著人民生活環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。腺瘤（包括鋸齒狀腺瘤）、腺瘤病（家族性腺瘤性息肉病以及非家族性腺瘤性息肉?。?、炎癥性腸病相關(guān)的異型增生以及畸變隱窩伴有異型增生者，均為癌前病變［2］。結(jié)直腸腺瘤性息肉是最主要的癌前病變，早期切除結(jié)直腸腺瘤性息肉可使結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低85%～90%［5］。結(jié)直腸腺瘤進(jìn)展至結(jié)直腸癌約5～10 年，這為結(jié)直腸癌的預(yù)防提供了時(shí)間窗口［6］。目前結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病原因尚不明確，大量研究［7-9］認(rèn)為家族史、性別、年齡、飲食習(xí)慣、代謝、炎癥等與結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但仍存在爭議。

本研究觀察組200 例研究對象中，男性115 例，占57.5%，女性85 例，占42.5%，結(jié)果顯示，性別為結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，結(jié)論與國內(nèi)外研究一致［8］。我們分析認(rèn)為，這可能與男女體內(nèi)雌激素水平不同有關(guān)，通過雌激素受體ERβ 介導(dǎo)的抑制結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡這一保護(hù)性反應(yīng)，預(yù)防結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生［7］。另一方面，男性更容易受到吸煙、飲酒、進(jìn)食紅肉過多等危險(xiǎn)因素的影響。大量國內(nèi)外研究［9］認(rèn)為，BMI 是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素。BEN 等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)納入36項(xiàng)研究的Meta 分析顯示，BMI的增長增加了結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，BMI每增加5 ㎏/m2，結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.19 倍，男性和女性結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.13 倍和1.06倍。本研究結(jié)果顯示，BMI 是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素。肥胖患者結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的具體機(jī)制尚不明確，可能與肥胖患者脂肪組織產(chǎn)生多種激素和炎癥因子有關(guān)，其中白介素6、白介素8、腫瘤壞死因子α、瘦素、脂聯(lián)素等為癌細(xì)胞提供了理想的炎癥微環(huán)境條件［11］。

本研究結(jié)果顯示，糖化血紅蛋白是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素。這與大量國內(nèi)外研究結(jié)論一致［12］。糖化血紅蛋白反應(yīng)前6～8 周血糖的平均水平，相比空腹血糖、隨機(jī)血糖，糖化血紅蛋白不受進(jìn)食、測量時(shí)間等因素影響，是反應(yīng)糖代謝的可靠指標(biāo)，且與結(jié)直腸腺瘤性息肉風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系更為獨(dú)立和密切。一項(xiàng)對2 764 例無癥狀受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，即使在正常范圍內(nèi)，糖化血紅蛋白水平也與非糖尿病患者結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，40歲或50歲以上受試者糖化血紅蛋白分別超過5.44%和4.81%時(shí)，結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［13］。本研究結(jié)果顯示，健康體檢人群糖化血紅蛋白每增加1%，結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約增加1.88 倍。糖化血紅蛋白的升高增加結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與胰島素抵抗與高胰島素血癥有關(guān)，高胰島素血癥本身可以通過增強(qiáng)血管生成促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的生長，也可以通過刺激血液中胰島素樣生長因子（IGF）系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過過度表達(dá)、過度激活分泌配體IGFⅠ和IGFⅡ促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞的增殖和抗凋亡，從而在結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［14］。

游離脂肪酸是三酰甘油的前體，通過酯化作用補(bǔ)充脂肪、肝臟、肌肉組織中的三酰甘油的儲存，當(dāng)肝糖原耗盡時(shí)，脂肪組織中的三酰甘油分解為游離脂肪酸獲得能量。研究［15］表明，游離脂肪酸可能參與糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的進(jìn)展。另外，腫瘤細(xì)胞也經(jīng)常表現(xiàn)出脂肪酸代謝的改變，以維持生長和增殖，滿足能量需求，其中以游離脂肪酸代謝異常為代表［16］。目前，國內(nèi)較少有游離脂肪酸與結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的相關(guān)性研究。國外文獻(xiàn)［17］表明，游離脂肪酸與代謝、胃腸道疾病及惡性腫瘤有關(guān)，研究通過對健康和不同腸道疾?。ńY(jié)直腸腺瘤性息肉、結(jié)直腸癌）患者血清中游離脂肪酸進(jìn)行定性和定量分析，結(jié)果顯示健康和結(jié)直腸腺瘤性息肉患者血清游離脂肪酸特別是丁酸水平具有差異性。本研究結(jié)果顯示，游離脂肪酸是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，這可能與游離脂肪酸介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、促炎作用、糖脂代謝紊亂有關(guān)。血清游離脂肪酸的升高會引起氧化應(yīng)激的增加，并發(fā)揮促炎作用，破壞了腸道屏障的完整性，促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生。游離脂肪酸使肝糖異生、糖原分解增加并調(diào)節(jié)微血管功能促進(jìn)胰島素抵抗，同時(shí)可誘導(dǎo)胰島β 細(xì)胞損傷、凋亡，導(dǎo)致糖代謝紊亂，進(jìn)而增加結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［18］。

CEA 是最常見的腫瘤臨床監(jiān)測指標(biāo)，尤其是胃腸道腫瘤［19］。有研究［20］表明，CEA 主要用于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)，并檢測對結(jié)直腸癌治療的反應(yīng)，對于無癥狀個(gè)體篩查的敏感性有限。而IMAMURA等［21］的研究對不同結(jié)直腸病變黏膜組織中的CEA含量進(jìn)行測定，結(jié)果顯示不同結(jié)直腸病變組織中CEA 含量均高于正常黏膜組織，結(jié)直腸癌黏膜組織中CEA 含量最高，腺瘤組織不典型增生程度與CEA含量有關(guān)，由此認(rèn)為CEA 的測定可能對結(jié)直腸交界性病變有幫助。RASMUSSEN 等［22］探討了8 種血漿腫瘤標(biāo)志物用于結(jié)直腸腺瘤性息肉早期發(fā)現(xiàn)及復(fù)發(fā)檢測的效果評價(jià)，結(jié)果顯示CEA 對于結(jié)直腸腺瘤性息肉，特別是高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤具有較好的應(yīng)用前景。本研究結(jié)果顯示，CEA 是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，這與虞晨燕等［23］研究結(jié)果一致。

多項(xiàng)研究［23-25］表明，年齡、吸煙飲酒史、血脂、尿酸等代謝相關(guān)指標(biāo)及NLR 等炎癥指標(biāo)是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素。本研究未得出上述結(jié)論，這可能與本研究所選擇人群為健康體檢人群且既往無基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

本研究為單中心的回顧性研究，存在選擇偏倚、樣本量小等局限性，基于上述影響因素構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型還需多中心外部驗(yàn)證，進(jìn)一步提高預(yù)測模型的預(yù)測能力。

綜上所述，對于健康查體人群，性別、BMI、糖化血紅蛋白、游離脂肪酸、CEA 是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，基于上述影響因素構(gòu)建的結(jié)直腸腺瘤性息肉風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型有較高的預(yù)測價(jià)值。本研究選取健康體檢人群為研究對象，分析結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的影響因素，以期為健康體檢人群結(jié)腸鏡選擇提供參考。