化學(xué)療法、靶向治療、免疫療法在晚期頭頸部腺樣囊性癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張娣，韋雨策，柴玥，董梅

國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）好發(fā)于頭頸部的涎腺組織，約占所有涎腺來(lái)源惡性腫瘤的10%，占頭頸部所有惡性腫瘤的1%［1］。對(duì)于可切除的頭頸部ACC，以根治性手術(shù)切除為主要治療手段，必要時(shí)行術(shù)后輔助放療。早期頭頸部ACC 的5 年生存率高達(dá)80%，但10 年、15 年生存率顯著下降［1-2］。VAN WEERT 等［3］報(bào)道，頭頸部ACC 患者的10年和20年OS率分別為52%和28%。頭頸部ACC是一種相對(duì)惰性的惡性腫瘤，但容易出現(xiàn)局部浸潤(rùn)，侵及周圍的神經(jīng)和血管，甚至可沿著神經(jīng)蔓延至顱內(nèi)。因此，術(shù)后容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療的患者，其5 年和10年局部復(fù)發(fā)率分別為10%～20%和20%～45%［3-4］。而且，40%～50%的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常表現(xiàn)為特征性的嗜肺轉(zhuǎn)移，占所有轉(zhuǎn)移的60%～80%［3］，在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，三分之一的患者腫瘤快速進(jìn)展，在進(jìn)展后的2 年之內(nèi)死亡［5］。當(dāng)頭頸部ACC 出現(xiàn)局部不可切除病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，患者要接受全面評(píng)估并考慮全身治療，尤其是伴有明顯癥狀、臟器功能受損或腫瘤增長(zhǎng)迅速的患者。傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性ACC 患者治療效果不佳，目前尚無(wú)統(tǒng)一的化療用藥標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，近年來(lái)人們對(duì)研究ACC 的潛在治療靶點(diǎn)及其相應(yīng)的靶向治療產(chǎn)生了濃厚的興趣。目前部分靶向藥物在臨床試驗(yàn)中已取得初步成效，例如多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和EGFR 抑制劑，但是靶向治療在ACC 方面的應(yīng)用仍處于早期探索階段，需要更多的臨床證據(jù)進(jìn)一步支持。此外，免疫治療的日益興起為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，免疫治療晚期ACC 的相關(guān)研究也在積極開展?，F(xiàn)對(duì)化學(xué)療法、靶向治療、免疫療法在晚期頭頸部腺樣囊性癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供指導(dǎo)和為后續(xù)開展相關(guān)臨床研究提供方向。

1 化學(xué)療法在晚期頭頸部ACC治療中的應(yīng)用

化療是大多數(shù)晚期癌癥的主要治療手段，但ACC 對(duì)化療并不敏感。因此，晚期頭頸部ACC 的化療研究進(jìn)展緩慢，已發(fā)表的臨床試驗(yàn)和回顧性分析均以小樣本研究為主。不同部位的ACC 對(duì)化療的敏感性均較差，這與其自身生物學(xué)特性有關(guān)?；熕幬锸且环N細(xì)胞毒性藥物，作用于處在細(xì)胞增殖周期的活躍細(xì)胞，對(duì)快速分裂的細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用，對(duì)增長(zhǎng)緩慢或成熟的細(xì)胞殺傷力較弱。頭頸部ACC 除了實(shí)體型外，大多數(shù)生長(zhǎng)緩慢，屬于相對(duì)惰性的腫瘤，這在一定程度能解釋為何ACC 對(duì)化療不敏感。

無(wú)論是紫杉醇、吉西他濱、艾立布林、米托蒽醌單藥化療，還是多藥聯(lián)合方案，在晚期頭頸部ACC中療效均較差，客觀緩解率（objective response rate，ORR）大多數(shù)低于10%［6-9］。順鉑是頭頸部ACC 最常用的化療藥物，在一項(xiàng)納入36 例（含22 例ACC）復(fù)發(fā)性涎腺癌患者的Ⅱ期臨床研究［10］中，順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱的ORR 可達(dá)44%，是晚期ACC 可選擇的治療方案之一。一項(xiàng)包含15 例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性涎腺癌患者的小樣本研究［11］數(shù)據(jù)顯示，環(huán)磷酰胺、阿霉素和順鉑多藥聯(lián)合方案的ORR 可達(dá)到60%，但是不良反應(yīng)大，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，不適合作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

晚期頭頸部ACC 在各種單藥化療及聯(lián)合化療中很少出現(xiàn)腫瘤的明顯縮小，但不得不關(guān)注的是，大部分患者治療期間腫瘤穩(wěn)定，而且安全性良好。對(duì)于晚期不可治愈的腫瘤患者，我們更強(qiáng)調(diào)的是延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間和提高患者的生活質(zhì)量。如果患者可以獲得更長(zhǎng)時(shí)間的疾病穩(wěn)定，在一定程度上比單純的腫瘤縮小更有價(jià)值。因此，臨床獲益率或疾病控制率（disease control rate，DCR）作為臨床研究終點(diǎn)可能更加適用于晚期頭頸部ACC。

2 靶向治療在晚期頭頸部ACC治療中的應(yīng)用

靶向治療是目前晚期頭頸部ACC 的主要治療手段。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor，PDGFR）和MYB 蛋白在晚期頭頸部ACC 中高表達(dá)，是靶向治療的潛在治療靶點(diǎn)［12-15］，但臨床實(shí)踐中有效的靶向藥物非常少見。多項(xiàng)臨床研究［16-17］結(jié)果顯示，晚期頭頸部ACC 對(duì)ERFG、VEGFR 和HER2 抑制劑的療效有限，甚至部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)中ORR為0%。

2.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑靶向治療晚期頭頸部ACC 2021 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布的唾液腺惡性腫瘤指南提出，對(duì)于需要開始全身治療的ACC 患者，可以考慮多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼和樂(lè)伐替尼。

索拉非尼是首個(gè)在涎腺腫瘤中表現(xiàn)出良好療效的抗血管生成藥物，在ACC 中也表現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，23 例不可切除的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部ACC 患者在接受索拉非尼治療后，2 例（11%）出現(xiàn)部分緩解（partial response，PR），13 例（68%）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），4 例（21%）疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其余4 例患者因早期停藥，無(wú)法進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)；中位PFS 和中位OS 分別為11.3個(gè)月和19.6個(gè)月，6個(gè) 月 和12個(gè) 月 的PFS 率 分 別 為69.3% 和46.2%；而且，3 級(jí)及3 級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)57%［13-18］。由于索拉非尼的療效伴隨著顯著的毒性作用，目前仍需要進(jìn)一步調(diào)整優(yōu)化方案和探索預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)志物。

樂(lè)伐替尼可同時(shí)抑制VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3，以及抗腫瘤血管生成。樂(lè)伐替尼單藥治療32 例復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性ACC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［19］數(shù)據(jù)顯示，ORR 和DCR 分別為15.6%和90.6%，中位PFS 為17.5個(gè)月。另一項(xiàng)研究［20］再次驗(yàn)證了樂(lè)伐替尼在晚期ACC 中的療效，在26 例可評(píng)價(jià)患者中，3 例（11.5%）出現(xiàn)PR，20 例（76.9%）為SD，中位OS、中位PFS 和持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（duration of response，DOR）分別為27個(gè)月、9.1個(gè)月和3.1個(gè)月；此外，在安全性方面，任何級(jí)別不良事件發(fā)生率為96%，其中3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為50%，整體不良事件發(fā)生率高，因此在用藥期間需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)和支持治療。

在一項(xiàng)阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部ACC的前瞻性Ⅱ期臨床研究［21］中，入組對(duì)象為至少接受過(guò)1 種系統(tǒng)化療后進(jìn)展的ACC 患者，在65 例療效可評(píng)價(jià)患者中，6個(gè)月和12個(gè)月PFS 率分別為92.3%和75.2%，ORR 和DCR 分別為46.2%和98.5%，中位DOR 為17.7個(gè)月，此外，用藥期間26.5%的患者出現(xiàn)3～4 級(jí)不良事件，主要包括高血壓（5.9%）、蛋白尿（9.2%）和出血（5.9%）［21］。頭頸部腫瘤具有豐富的血供，而阿帕替尼可以抑制腫瘤新生血管的生成，同時(shí)使腫瘤異常血管壞死，因此對(duì)頭頸部ACC表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開展中，結(jié)果值得期待。

c-kit 是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，c-kit 是原癌基因編碼的跨細(xì)胞膜的酪氨酸激酶受體，在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和遷移中發(fā)揮重要作用，約80%的ACC 出現(xiàn)c-kit 過(guò)表達(dá)［22］。c-kit抑制劑達(dá)沙替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ACC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，40 例患者中僅有1 例PR，50%的患者最佳療效評(píng)估為SD［23］。同樣，c-kit 抑制劑伊馬替尼和舒尼替尼在晚期ACC 中未表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性［17-24］。以上結(jié)果證明，在腫瘤組織中高表達(dá)的生物學(xué)標(biāo)志物作為治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探索。

2.2 EGFR 抑制劑靶向治療晚期頭頸部ACC 抗EGFR 單抗是目前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤的重要治療手段。EGFR 在80%的ACC 中高表達(dá)，但是抗EGFR 單抗西妥昔單抗和吉非替尼單藥在晚期ACC中的療效較差，ORR 為0%，中位PFS 在4.3～6個(gè)月［16-25］。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床研究評(píng)估了西妥昔單抗聯(lián)合順鉑的同步放化療或化療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ACC 的療效和安全性，該研究共入組21 例ACC 患者，所有患者EGFR 表達(dá)均呈陽(yáng)性，其中9 例局部晚期ACC 患者接受西妥昔單抗聯(lián)合順鉑同步放療，12例伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ACC 患者接受西妥昔單抗聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶治療，研究結(jié)果顯示，對(duì)于局部晚期ACC 患者，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月，中位PFS 為64個(gè)月，2 年OS 率為100%，對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，中位隨訪時(shí)間為72個(gè)月，中位PFS 和OS 分別為13個(gè)月和24個(gè)月；兩組ORR 均高于40%，皮疹、皮炎、黏膜炎和嘔吐是最常見的3/4 級(jí)不良事件［26］。西妥昔單抗聯(lián)合順鉑較西妥昔單抗單藥顯著改善了晚期頭頸部ACC 患者的療效，靶向治療和化療兩者具有協(xié)同抗腫瘤作用，但具體作用機(jī)制尚不明確，更多的聯(lián)合治療方案有待進(jìn)一步探索。對(duì)于局部晚期的ACC 患者，同步放化療表現(xiàn)出良好的療效，因此對(duì)于體能狀況良好、可耐受的患者，局部治療聯(lián)合全身系統(tǒng)治療需要優(yōu)先考慮。

Notch 通路信號(hào)抑制劑在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中也對(duì)頭頸部ACC 表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性［27-28］，但仍需要進(jìn)一步大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)支持。此外，PI3K-AKT-mTOR 通路相關(guān)抑制劑在晚期ACC中的探索仍處于早期階段。一項(xiàng)mTOR 抑制劑西羅莫司聯(lián)合IGF-1R 抑制劑Cixutumumab 的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，10 例ACC 患者中有4 例達(dá)SD，持續(xù)時(shí)間超過(guò)8個(gè)月［29］；在26 例ACC 擴(kuò)展隊(duì)列中，盡管沒(méi)有患者達(dá)CR 或PR，但42%的患者病情穩(wěn)定至少6個(gè)月［30］。頭頸部ACC 有很多潛在的治療靶點(diǎn)，未來(lái)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)治療，根據(jù)不同的分子生物學(xué)特征制定個(gè)體化治療策略。

3 免疫療法在晚期頭頸部ACC治療中的應(yīng)用

帕博利珠單抗和納武利尤單抗已獲批用于晚期頭頸部鱗癌的治療，免疫治療已成為引領(lǐng)頭頸部腫瘤治療的新風(fēng)向。但是帕博利珠單抗和納武利尤單抗在晚期頭頸部ACC 中的療效均有限。帕博利珠單抗單藥聯(lián)合或不聯(lián)合大分割放療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［31］，19 例可評(píng)估療效的患者中未觀察到完全緩解（complete response，CR）或PR，13 例最佳療效評(píng)估為SD。納武利尤單抗單藥治療46 例復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性頭頸部ACC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，6個(gè)月PFS率為33.3%，PR 率為8.7%［32］。帕博利珠單抗聯(lián)合去乙?；敢种苿┓⒅Z他在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌中具有活性，但在ACC 中也觀察到一定療效，8 例ACC中僅有1例觀察到PR。

ACC 的免疫微環(huán)境差，細(xì)胞程序性死亡受體-1表達(dá)缺失，同時(shí)CD8+陽(yáng)性的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞較少［33］，這在一定程度上可以解釋ACC 免疫治療應(yīng)答差的原因。免疫聯(lián)合靶向及其他治療的相關(guān)試驗(yàn)正在開展，化療和靶向治療均可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，有望能改善免疫治療的療效，為晚期頭頸部ACC患者帶來(lái)新的治療選擇。

綜上所述，頭頸部ACC 容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但晚期頭頸部ACC 治療手段有限，導(dǎo)致這部分患者的預(yù)后較差。目前以多靶點(diǎn)TKI 和EGFR 抑制劑治療為主，迫切尋求新的藥物和治療方法，同時(shí)優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案。單藥化療的療效欠佳，多藥聯(lián)合能提高療效，但不良事件發(fā)生率也增加，尋找合適的給藥方式是否更加適用于晚期頭頸部ACC 值得進(jìn)一步驗(yàn)證。單藥免疫治療未觀察到明顯的抗腫瘤活性，聯(lián)合靶向及化療是否能進(jìn)一步提高療效有待探索，同時(shí)要積極挖掘預(yù)測(cè)免疫治療療效相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。Notch 抑制劑和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑組蛋白去乙?；敢种苿┰谕砥陬^頸ACC 中表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，相關(guān)的臨床試驗(yàn)還在開展。頭頸部ACC整體對(duì)靶向、化療和免疫治療的反應(yīng)均不滿意，手術(shù)和放療依然是首選的治療手段。未來(lái)期待有更多的有效治療手段，讓晚期ACC 患者有更多的治療選擇。