膿毒癥的免疫病理機(jī)制及診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

翟昭，王楠，張宇晨，鐘佳寧，劉先發(fā)，易會(huì)興

1 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；3 保定市人民醫(yī)院

膿毒癥被定義為由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的潛在致命有機(jī)功能障礙，機(jī)體感染后可表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS），并迅速發(fā)展到多器官功能障礙和膿毒癥性休克，危及生命，是重癥監(jiān)護(hù)病房常見(jiàn)死因，也是世界范圍內(nèi)尚未得到充分認(rèn)識(shí)的重大衛(wèi)生保健問(wèn)題。膿毒癥是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷或大型手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，病情進(jìn)展迅速，病死率高，據(jù)國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年約有超1 900萬(wàn)人患膿毒癥，而只有1 400 萬(wàn)人可存活出院，存活的膿毒癥患者中僅半數(shù)能康復(fù)，六分之一的人伴有持續(xù)性機(jī)體損傷，三分之一的人在出院后第二年死亡［1］。膿毒癥發(fā)病涉及組織損傷、全身炎癥網(wǎng)絡(luò)、免疫功能障礙、凝血功能異常、基因多態(tài)性等多方面，最初作為機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的免疫反應(yīng)而被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)病原體侵入機(jī)體時(shí)，宿主先天免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并清除病原體，而當(dāng)病原體作用強(qiáng)于免疫反應(yīng)時(shí)，機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)發(fā)生失衡，表現(xiàn)為細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫抑制。目前，判斷病情進(jìn)展并給予相應(yīng)治療是臨床膿毒癥診療面臨的一大困難，而生物標(biāo)志物的應(yīng)用大大提高了膿毒癥的診斷及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，為膿毒癥研究提供了新方向?，F(xiàn)在將膿毒癥的免疫病理機(jī)制及其診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物研究進(jìn)展綜述如下。

1 膿毒癥的免疫病理機(jī)制

膿毒癥發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)關(guān)系密切。膿毒癥會(huì)導(dǎo)致先天性免疫及獲得性免疫反應(yīng)的改變，前者表現(xiàn)為腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8 和干擾素-γ（IFN-γ）等參與的細(xì)胞因子反應(yīng)，后者表現(xiàn)為免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DCs）、淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及抗原提呈細(xì)胞（Antigen-Presenting Cell，APC）等的凋亡。細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫抑制是膿毒癥中兩個(gè)重要的發(fā)展階段，兩者雖為不同階段，但在發(fā)展上并無(wú)嚴(yán)格轉(zhuǎn)變，機(jī)體內(nèi)促炎與抗炎的平衡關(guān)系決定兩階段的發(fā)展。

1.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴 疾病早期，淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（Pattern Recognition Receptors，PRRs）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）或損傷相關(guān)分子 模 式（Damage Associated Molecular Patterns，DAMPs），激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)程序，導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子和趨化因子等介質(zhì)產(chǎn)生，引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)［2］。細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞，被激活的免疫細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞因子，形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴［3］。膿毒癥高炎反應(yīng)還可導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)激活，前者促進(jìn)補(bǔ)體C3a、C5a等小激活片段釋放而發(fā)揮強(qiáng)大的促炎作用和促血栓活性［4］，后者加重膿毒癥患者微血栓形成概率［5］。同時(shí)，高炎反應(yīng)刺激抗炎因子IL-4、IL-10 等大量分泌，但其急劇分泌增加會(huì)使機(jī)體抗炎功能因反應(yīng)過(guò)度而代償性下調(diào)，以致出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征（Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndrome，CARS）［6］，內(nèi)源性抗炎介質(zhì)失控性釋放是機(jī)體免疫功能抑制的主要原因。

1.2 免疫抑制 免疫抑制被認(rèn)為在膿毒癥后期占主導(dǎo)地位。免疫細(xì)胞凋亡是膿毒癥免疫抑制的主要發(fā)展因素，可發(fā)生于多種病原體感染、多個(gè)年齡段患者及多部位免疫組織中，主要特征在于淋巴細(xì)胞耗竭及APC 的重新編程。淋巴細(xì)胞耗竭主要與程序性細(xì)胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death 1，PD1）及程序性死亡配體（Programmed Death Ligand，PDL）的相互作用有關(guān)。T 細(xì)胞表面PD1 表達(dá)增加，巨噬細(xì)胞上PDL 表達(dá)增加，導(dǎo)致耗竭的T 細(xì)胞失去其效應(yīng)功能，而干擾PD1/PDL 通路后T 細(xì)胞活性可恢復(fù)［7］，研究也證實(shí)抑制PD1/PDL 相互作用后膿毒癥誘導(dǎo)的小鼠存活率有所提高［8］。淋巴細(xì)胞耗竭的另一原因與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Regulatory T Cells，Tregs）比例增加有關(guān)，效應(yīng)T 細(xì)胞喪失致Tregs 百分比增加，Tregs 抑制效應(yīng)T 細(xì)胞功能、延長(zhǎng)T 細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間并促進(jìn)其凋亡以維持自身耐受性，誘導(dǎo)DCs 表面共刺激分子表達(dá)下調(diào)，加劇了膿毒癥免疫抑制，所以降低Tregs 表達(dá)對(duì)膿毒癥具有保護(hù)作用［9］。

APC的重新編程表現(xiàn)為單核細(xì)胞表面人主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（Human Leukocyte Antigen DR，HLA-DR）表達(dá)減少，引起抗原提呈能力下降，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子減少，IL-10 等免疫抑制因子增加，加重機(jī)體免疫抑制［10］。這與基因的表觀遺傳調(diào)控有關(guān)，我們已經(jīng)了解基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的高甲基化通常與基因抑制有關(guān)，低甲基化與基因激活有關(guān)，目前臨床研究［11］表明，膿毒癥患者IL-10 表達(dá)與啟動(dòng)子中甲基化水平呈負(fù)相關(guān)，這與免疫抑制病理生理一致。值得注意的是，這些表觀遺傳修飾可在膿毒癥消退后持續(xù)存在，其可能與膿毒癥后持續(xù)免疫抑制導(dǎo)致多器官衰竭有關(guān)［12］，且這種修飾可編寫(xiě)入正常細(xì)胞內(nèi)并遺傳，對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生長(zhǎng)久的不利影響［13］，感染性疾病發(fā)生的遺傳關(guān)聯(lián)的存在表明膿毒癥患者存在基因組異質(zhì)性，這也提示我們表觀遺傳在膿毒癥機(jī)制中的重要地位。

另外，大量免疫細(xì)胞凋亡也會(huì)導(dǎo)致尚存活的免疫細(xì)胞功能紊亂。吞噬細(xì)胞吞噬清除凋亡的免疫細(xì)胞而減少了對(duì)病原體的吞噬，表現(xiàn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致膿毒癥耐受。中性粒細(xì)胞數(shù)量增加但功能受損，膿毒癥期間可分化出具有免疫抑制功能的亞群，該亞群可分泌大量IL-10 從而干擾機(jī)體正常免疫功能。膿毒癥患者即使度過(guò)嚴(yán)重期存活下來(lái)，也會(huì)表現(xiàn)為長(zhǎng)期慢性免疫抑制，稱為持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（Persistent Inflammation- Immunosuppression Catabolism Syndrome，PICS）［14］。

2 膿毒癥診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物

臨床中對(duì)于膿毒癥進(jìn)程的判斷會(huì)依靠不同生物標(biāo)志物的短期或長(zhǎng)期監(jiān)控來(lái)實(shí)現(xiàn)，如何準(zhǔn)確把控各種生物標(biāo)志物對(duì)膿毒癥診斷或預(yù)后的預(yù)判作用是我們研究的重點(diǎn)。

2.1 促炎細(xì)胞因子 促炎細(xì)胞因子是目前膿毒癥中研究的較為透徹的一類生物標(biāo)志物，即便如此，能運(yùn)用到臨床中的少之又少。IL-6、IL-8、IL-18 和TNF-α 可能在不同程度上預(yù)測(cè)膿毒癥嚴(yán)重程度及死亡率，但同時(shí)，促炎細(xì)胞因子的初始量產(chǎn)是導(dǎo)致膿毒癥高炎癥的原因之一，所以其變化程度在臨床中不易掌控。研究［15］表明，膿毒癥組患者IL-6水平顯著高于非膿毒癥和正常組，且在病后28 d左右明顯升高，這表明IL-6 高敏感性的特點(diǎn)可以有效預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后情況，有可能確定膿毒癥患者發(fā)展為重癥膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)大小，因此可作為理想標(biāo)志物之一，其他促炎因子效果則不甚理想。

2.2 抗炎細(xì)胞因子 IL-10是膿毒癥中具有高特異性的初始標(biāo)志物，其可增加T 細(xì)胞IFN-γ 產(chǎn)生，減少TNF-α和HLA-DR表達(dá)，其中對(duì)適應(yīng)性IFN-γ的產(chǎn)生增加僅見(jiàn)于膿毒癥患者，對(duì)先天性及獲得性免疫發(fā)揮負(fù)性作用。研究［16］表明，抑制小鼠IL-10水平可改善膿毒癥免疫反應(yīng)及預(yù)后。臨床數(shù)據(jù)［17］顯示，與存活的膿毒癥患者相比，IL-10水平在膿毒癥危重病死者中更高，表明IL-10 升高與疾病進(jìn)展存在相關(guān)性。也有與之相反的結(jié)果，早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使用IL-10治療的小鼠存活率更高，阻斷IL-10 則會(huì)增加膿毒癥模型小鼠的死亡，提示高水平IL-10 與膿毒癥危重患者的預(yù)后和死亡相關(guān)［18］。這種看似矛盾的結(jié)果或許可以解釋為IL-10 變體對(duì)不同免疫細(xì)胞進(jìn)行作用而導(dǎo)致的不同免疫效應(yīng)，不同動(dòng)物的耐受力及膿毒癥模型使用的病原體不同，從而表現(xiàn)出抗炎和促炎效果［19］。

2.3 HLA-DR 正常生理情況下，HLA-DR 被T 細(xì)胞表面受體（T Cell Receptor，TCR）識(shí)別提供第一信號(hào)，表達(dá)于T 細(xì)胞表面的CD28 與表達(dá)于APC 表面的CD80、CD86 相互作用提供共刺激信號(hào)，T 細(xì)胞被激活，參與免疫應(yīng)答。而在膿毒癥病理生理中，代償性抗炎反應(yīng)致使機(jī)體免疫反應(yīng)減弱，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等表面HLA-DR 表達(dá)減少，T 細(xì)胞激活必需的第一信號(hào)無(wú)法提供。另外，T 細(xì)胞調(diào)節(jié)陰 性 共 刺 激 分 子CD152 表 達(dá) 增 加［20］，CD28 與CD152 的作用并非提供T 細(xì)胞激活所需的共同刺激，而是導(dǎo)致T 細(xì)胞無(wú)反應(yīng)，免疫應(yīng)答無(wú)法完成。研究［21］證實(shí)，膿毒癥患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞衰竭，HLADR 被顯著抑制，而存活患者體內(nèi)10 d 左右會(huì)恢復(fù)，我們可以認(rèn)為淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞HLADR 表達(dá)減少是膿毒癥免疫抑制的生物標(biāo)志物，住院一周的恢復(fù)水平可對(duì)膿毒癥預(yù)后進(jìn)行一定程度的判斷。

2.4 血乳酸 目前臨床上最廣泛使用的器官功能障礙生物標(biāo)志物是血乳酸濃度。膿毒癥期機(jī)體代謝功能障礙，乳酸水平變化緩慢，不能用于急性期的指導(dǎo)治療，但連續(xù)測(cè)定可明確患者變化，評(píng)估整體病情。臨床研究表明，應(yīng)每隔1～2 h 測(cè)量血乳酸水平以進(jìn)行病情評(píng)估，若在膿毒癥性休克復(fù)蘇的前6～8 h降低乳酸水平，可能改善患者預(yù)后［22］。臨床中主要偏向認(rèn)為血乳酸水平升高是氧輸送不足，膿毒癥期間缺氧器官進(jìn)行無(wú)氧糖酵解，丙酮酸生成乳酸［23］。但這種解釋沒(méi)有考慮到即使組織灌注沒(méi)有受到影響，其他因素也會(huì)導(dǎo)致乳酸堆積，高乳酸血癥除組織缺氧型外還有無(wú)組織缺氧型，后者與先天性代謝障礙、基礎(chǔ)疾病、藥物或毒素等相關(guān)，另外乳酸清除率降低也是原因之一，多出現(xiàn)在膿毒癥致肝功能損傷患者體內(nèi)，回歸分析結(jié)果表明24 h 內(nèi)血乳酸清除率延遲與膿毒癥肝功能障礙患者的醫(yī)院死亡率有獨(dú)立關(guān)系［24］，因此血乳酸清除率可作為膿毒癥伴肝功能障礙或膿毒癥性休克初始復(fù)蘇期間患者死亡率的潛在預(yù)后標(biāo)志。

2.5 降鈣素原（procalcitonin，PCT）和C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP） PCT 和CRP 都是機(jī)體應(yīng)對(duì)感染和損傷時(shí)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。PCT正常生理情況下由甲狀腺C 細(xì)胞合成，而在膿毒癥中由甲狀腺外組織負(fù)責(zé)合成，機(jī)體內(nèi)輕微或局部感染、慢性膿毒癥等不會(huì)引起PCT 水平的升高，急重癥膿毒癥導(dǎo)致PCT水平大幅升高，可反映炎癥的嚴(yán)重及緩急程度。另外，細(xì)菌感染引起PCT 水平升高，病毒感染、過(guò)敏則不會(huì)。有研究［25］表明，PCT 可準(zhǔn)確區(qū)分膿毒癥和非感染性SIRS，所以其又可作為鑒別細(xì)菌性與非細(xì)菌性感染的有效標(biāo)志，但對(duì)膿毒癥患者28 d 死亡率沒(méi)有明顯指導(dǎo)作用［26］。

炎癥期間CRP 在機(jī)體內(nèi)具體的作用機(jī)制尚不清楚，目前已知其在肝臟中受IL-6 刺激而合成上調(diào)，可以與微生物的磷脂成分或損傷細(xì)胞結(jié)合，利于巨噬細(xì)胞清除，是公認(rèn)的感染與炎癥期生物標(biāo)志物。CRP 具有高敏感性，對(duì)感染及炎癥刺激快速反應(yīng)，通常用于膿毒癥早發(fā)檢查，也可預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d 死亡率［27］，但具有低特異性。急性炎癥、嚴(yán)重感染性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病中CRP水平均可升高，所以近年來(lái)其他高特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)降低了CRP 單獨(dú)作為膿毒癥生物標(biāo)志物的重要性。

CRP與PCT單獨(dú)應(yīng)用對(duì)診斷膿毒癥是否更具優(yōu)勢(shì)仍存在爭(zhēng)議。早期UZZAN 等［28］發(fā)表了一項(xiàng)比較CRP 和PCT 診斷膿毒癥的Meta 分析，OR 值與集成ROC（SROC）曲線結(jié)果表明，在危重膿毒癥患者中，PCT 變化程度始終高于CRP，這表明PCT 比CRP 有更優(yōu)的準(zhǔn)確性，可以作為一種成人膿毒癥的早期快速診斷或篩查實(shí)驗(yàn)；此外，研究還認(rèn)為，PCT 水平升高不能確診機(jī)體感染，但可以起到很好的輔助效果，因此可以在診斷危重膿毒癥患者時(shí)發(fā)揮一定作用。

2.6 表觀遺傳修飾相關(guān)生物標(biāo)志物 表觀遺傳修飾是指控制基因表達(dá)但與DNA 序列變化無(wú)關(guān)的調(diào)控機(jī)制，其建立在內(nèi)毒素耐受上，主要包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）作用，在膿毒癥代謝相關(guān)病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

目前，DNA 甲基化是表觀遺傳修飾中研究最為廣泛的一類，屬于胞嘧啶殘基的修飾，主要在胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤（CpG）基序的背景下進(jìn)行［29］。DNA 上甲基的添加或去除可改變局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)合改變，基因表達(dá)隨之改變。功能研究［30］表明，DNA 甲基化相關(guān)位點(diǎn)在感染性和非感染性炎癥之間存在可測(cè)量的表觀遺傳學(xué)差異，對(duì)診斷及預(yù)后有所助益。差異甲基化區(qū)域（Differentially Methylated Region，DMR）指同一基因位點(diǎn)不同程度的甲基化區(qū)域，可控制基因表達(dá)。膿毒癥與非膿毒癥危重患者體內(nèi)均存在DMR，膿毒癥中發(fā)揮作用的DMR 相關(guān)基因，如C3、MPO、ANGPT2 等，與涉及抗原提呈和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶基因重疊［31］，說(shuō)明膿毒癥與非膿毒癥患者先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫系統(tǒng)的表觀遺傳調(diào)節(jié)存在根本差異。但目前DNA 甲基化作為臨床生物標(biāo)志物仍不現(xiàn)實(shí)，相對(duì)于臨床中疾病的快速變化而言，基因位點(diǎn)檢測(cè)不夠簡(jiǎn)單快速，不能夠作為首選。

組蛋白修飾可以直接參與基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)調(diào)節(jié)，在機(jī)體正常生理和疾病病理生理中均能發(fā)揮作用。組蛋白由H2A、H2B、H3、H4 構(gòu)成核小體，再由DNA 雙螺旋纏繞在周圍組成。由于受共價(jià)修飾的影響，核小體內(nèi)彼此間的作用及與DNA 的關(guān)系發(fā)生改變，進(jìn)而與DNA 甲基化發(fā)生互補(bǔ)，共同決定局部基因的表達(dá)模式。膿毒癥涉及的組蛋白修飾主要表現(xiàn)為H2A、H2B、H4 的高度乙?；癏3 中的特定甲基化，在多種免疫細(xì)胞中均起作用。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體遭受內(nèi)毒素攻擊后，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子啟動(dòng)子區(qū)域H3賴氨酸9二甲基化（H3K9me2）和DNA 甲基化水平增加，釋放炎性因子能力降低而產(chǎn)生抗炎因子能力增加，導(dǎo)致免疫耐受發(fā)生［32］。淋巴細(xì)胞的發(fā)育與調(diào)節(jié)過(guò)程中，組蛋白修飾通過(guò)使B細(xì)胞基因組發(fā)生低甲基化和高乙?；琓 細(xì)胞中H3K27me3 水平升高等變化，淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為不活躍，甚至基因沉默的表觀遺傳狀態(tài)［33］。目前關(guān)于膿毒癥中組蛋白修飾的研究已經(jīng)非常廣泛，但其在患者體內(nèi)的作用仍未清晰，距離應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的距離。

ncRNAs 中研究最廣泛的是microRNAs（miRNAs），這是一類內(nèi)生的、長(zhǎng)度約20～24個(gè)核苷酸的小RNA，在重癥膿毒癥患者血漿、尿液中均可檢測(cè)到，雖然這類小分子的來(lái)源尚不清楚，但在膿毒癥病理生理過(guò)程中，其作用網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化可參與促炎或抗炎過(guò)程，控制機(jī)體免疫系統(tǒng)表達(dá)，調(diào)控內(nèi)毒素耐受轉(zhuǎn)入免疫抑制。目前miRNAs 已被認(rèn)為是膿毒癥的生物標(biāo)志物，如miR-150與miR-155表達(dá)與膿毒癥病理程度呈負(fù)相關(guān)，miR-146a、miR-223 聯(lián)合使用的診斷效果優(yōu)于PCT、CRP 等常規(guī)標(biāo)志物，miR-13a 水平可反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度及患者長(zhǎng)期死亡率，miR-15a、miR143 可以較好的區(qū)分膿毒癥和SIRS［34］。雖然這些研究已經(jīng)得出針對(duì)膿毒癥的有效結(jié)果，但在臨床操作中如何應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，盡管如此，該領(lǐng)域仍具有極大的研究?jī)r(jià)值。

綜上，膿毒癥病理生理過(guò)程主要反應(yīng)為免疫機(jī)制的變化，細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫抑制的強(qiáng)弱關(guān)系影響膿毒癥疾病進(jìn)程及嚴(yán)重程度，控制促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)平衡是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵。膿毒癥是一種高異質(zhì)性疾病，不同的病原體、感染方式、個(gè)體差異等因素導(dǎo)致疾病效應(yīng)千差萬(wàn)別，以至膿毒癥治療一直不甚理想。近年來(lái)，關(guān)于膿毒癥生物標(biāo)志物的研究數(shù)量穩(wěn)步增加，除了對(duì)膿毒癥整體診斷及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)外，各系統(tǒng)損傷預(yù)測(cè)的標(biāo)志物也有所發(fā)現(xiàn)，如Syndecan-1、血小板預(yù)測(cè)膿毒癥患者彌散性血管內(nèi)凝血及死亡率［35］。目前膿毒癥的診斷主要依據(jù)器官功能衰竭評(píng)分，但反應(yīng)膿毒癥患者狀態(tài)變化的生化指標(biāo)仍存在不及時(shí)的問(wèn)題。多標(biāo)志物聯(lián)合的預(yù)測(cè)手段已經(jīng)進(jìn)入人們的視野，最終治療效果仍取決于患者的個(gè)體化狀態(tài)。這里所討論的是目前研究較廣泛，能夠在病床前獲得的標(biāo)志物，關(guān)于其他方面如腸道微生物、補(bǔ)體系統(tǒng)等領(lǐng)域以及針對(duì)各器官系統(tǒng)的標(biāo)志物仍有較大研究空間。對(duì)于膿毒癥這種進(jìn)展迅速、致命性強(qiáng)的特點(diǎn)，或許高靈敏性標(biāo)志物比高特異性標(biāo)志物來(lái)的更實(shí)際一些。