2021年美國母胎醫(yī)學會咨詢系列指南第57號《中孕期孤立性超聲軟指標用于胎兒非整倍體的評估和處理》要點解讀

楊 甜，姚 強

(四川大學華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

超聲軟指標是孕中期一些細微的超聲發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)并不代表胎兒結(jié)構(gòu)異常，而是胎兒結(jié)構(gòu)的一些正常變異，但是由于超聲軟指標提示胎兒非整倍體的發(fā)生風險增加，因此受到廣泛關注。超聲軟指標最初被引入產(chǎn)前超聲檢查用以提高僅基于年齡風險和血清學篩查的胎兒21-三體檢出率。過去20年里，產(chǎn)前基因篩查技術發(fā)生了巨大變化，超聲軟指標的重要性也發(fā)生了相應的改變。2021年美國母胎醫(yī)學會(Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM)整合并更新了該學會既往頒布的一些關于胎兒軟指標的咨詢文件，囊括了主要的超聲軟指標：心內(nèi)強回聲點，腸道強回聲點，脈絡叢囊腫，單臍動脈，泌尿道擴張，肱骨、股骨或兩者偏短，頸部皺褶增厚，鼻骨缺失或發(fā)育不良，用于孕中期出現(xiàn)超聲軟指標的咨詢及處理[1-4]。需說明的是，本文中“孤立性超聲軟指標”指的是沒有任何胎兒結(jié)構(gòu)異常、生長受限或在詳細的產(chǎn)科彩超中沒有發(fā)現(xiàn)額外異常的超聲軟指標。本文推薦等級基于SMFM分級系統(tǒng)，見表1[5]。

表1 母胎醫(yī)學會分級系統(tǒng)

1 識別出孤立性超聲軟指標后需采取的措施

不建議在血清學或cfDNA(cell-free DNA,游離DNA)篩查結(jié)果為陰性時，僅僅因孤立性超聲軟指標而進行胎兒非整倍體診斷性檢測(1B級)。

解讀：孤立性超聲軟指標的發(fā)現(xiàn)提示，需細致的超聲檢查以明確該軟指標是孤立性而不是與其他超聲結(jié)構(gòu)異常、胎兒生長受限及其他超聲軟指標共同存在。發(fā)現(xiàn)孤立性超聲軟指標以后，后續(xù)的評估和咨詢將取決于之前的胎兒非整倍體篩查結(jié)果、非整倍體的其他危險因素(如年齡或家族史)及其他相關疾病(囊性纖維化或病毒感染)。許多超聲軟指標僅與胎兒非整倍體風險的輕度或中度升高有關，因此在所有篩查技術均為陰性的情況下，孤立性超聲軟指標不太可能改變非整倍體風險，也不推薦進行胎兒非整倍體診斷性檢測。

2 心內(nèi)強回聲點的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)胎兒心內(nèi)強回聲點的孕婦，建議評估胎兒21-三體的可能性，討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查(1B級)。不建議僅針對胎兒心內(nèi)強回聲點進行胎兒非整倍體診斷性檢測。對于血清學篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒心內(nèi)強回聲點的孕婦，無需進一步評估。因為這一發(fā)現(xiàn)是沒有臨床意義的正常變異，無需行胎兒超聲心動圖、超聲隨訪或產(chǎn)后評估(1B級)。

解讀：胎兒心內(nèi)強回聲點定義為至少在兩個切面顯示的胎兒心室內(nèi)與周圍骨骼組織強度相當?shù)闹睆叫∮?mm的回聲。胎兒心內(nèi)強回聲點可出現(xiàn)于胎兒兩個心室，左心室更常見，屬于胎兒心臟乳頭肌的微鈣化，并不代表心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，與胎兒和新生兒的心臟畸形無關[6-8]。在核型正常的胎兒中，心臟強回聲點的發(fā)生率約為3%～5%，且與種族相關[9-10]。

3 腸道強回聲點的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒腸道強回聲點的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查(1B級)。不建議僅針對胎兒腸道強回聲點進行非整倍體診斷性檢測。對于血清學篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒腸道強回聲點的孕婦，無需進一步評估(1B級)。

解讀：胎兒腸道強回聲點是指胎兒腸管回聲等于或高于周圍骨組織，特別是髂骨翼。對于孤立性的特發(fā)性胎兒腸管強回聲，目前認為是胎糞的聚集。具有孤立性腸道強回聲點的胎兒非整倍體發(fā)生率約為3%～5%，其中21-三體最常見[11-13]。在4%～25%的非整倍體胎兒中腸道強回聲是唯一的發(fā)現(xiàn)[13-14]。推測可能機制是在異常核型胎兒中機械性或功能性的腸蠕動緩慢導致了胎糞水分減少及聚集從而致使胎兒腸道強回聲。

對于孤立性腸道強回聲點的胎兒，建議評估囊性纖維化和胎兒巨細胞病毒感染風險(1C級)。

解讀：孤立性腸道強回聲點的胎兒，囊性纖維化的風險約為0～13%[11,13,15]。多數(shù)報道具有腸道強回聲點胎兒的先天性感染發(fā)生率為2%～4%，但也有報道其發(fā)生率高達10%[16]。650例原發(fā)性巨細胞病毒感染孕婦中，7例感染胎兒有孤立性腸道強回聲點[17]。評估胎兒巨細胞病毒感染時，應詳細詢問孕婦可能的感染病史，檢測巨細胞病毒IgM、IgG抗體滴度及IgG抗體親和力。如IgM陽性、IgG親和力低或IgG血清學逆轉(zhuǎn)，提示孕婦近期感染巨細胞病毒，可考慮在孕21周以后或孕婦感染6周后行羊膜腔穿刺采集羊水行PCR檢測巨細胞DNA，如結(jié)果陽性提示胎兒先天性巨細胞病毒感染。如孕婦血清學巨細胞IgM和IgG均為陰性則可排除胎兒先天性巨細胞病毒感染。

建議對所有孤立性腸道強回聲點的胎兒進行妊娠晚期超聲檢查，以重新評估胎兒的生長情況(1C級)。

解讀：胎兒腸道梗阻、閉鎖或穿孔等原發(fā)性胃腸疾病也可能導致胎兒腸道強回聲點，此外腸道孤立性強回聲點與胎兒生長受限相關，其比值比(OR)為2[13,18]。

4 脈絡叢囊腫的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性脈絡叢囊腫的孕婦，建議評估胎兒18-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查(1C級)。不建議僅針對該超聲軟指標進行胎兒非整倍體診斷性檢測。對于血清學篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且僅發(fā)現(xiàn)胎兒脈絡叢囊腫的孕婦，無需進一步評估，因這一發(fā)現(xiàn)是沒有臨床意義的正常變異，無需超聲隨訪或產(chǎn)后評估(1C級)。

解讀：胎兒脈絡叢囊腫是胎兒側(cè)腦室脈絡叢內(nèi)一個充滿液體的微小結(jié)構(gòu)，超聲顯示為脈絡叢內(nèi)的無回聲區(qū)，單個或多個，單側(cè)或雙側(cè)，大部分直徑<1cm，在核型正常的胎兒中約1%～2%會出現(xiàn)孤立性脈絡叢囊腫。據(jù)報道，18-三體的胎兒中有30%～50%會出現(xiàn)脈絡叢囊腫，但是18-三體胎兒通常還存在多發(fā)結(jié)構(gòu)異常，如胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常、胎手緊握、足內(nèi)翻、FGR、羊水過多[19-20]。如沒有其他超聲異常，僅有孤立性脈絡叢囊腫的胎兒為18-三體的風險很低。早期研究表明，孤立性的脈絡叢囊腫存在1/400到1/200的18-三體風險[21-22]。

5 單臍動脈的咨詢和管理

對于胎兒單臍動脈，無論既往非整倍體篩查提示低風險或未進行非整倍體篩查，均無需進一步評估胎兒非整倍體風險(1C級)。

解讀：據(jù)報道所有單胎中胎兒單臍動脈的發(fā)生率為0.25%～1%，在雙胎妊娠中高達4.6%[23-24]。對于孤立性胎兒單臍動脈，非整倍體風險并未增加[25]。當單臍動脈合并一個或多個結(jié)構(gòu)異常時，其合并胎兒非整倍體的概率為4%～50%[26]。單臍動脈最常合并的異常是胎兒心血管及泌尿系統(tǒng)異常，因此當超聲發(fā)現(xiàn)單臍動脈時應細致評估胎兒有無其他結(jié)構(gòu)異常尤其是胎兒心臟系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)。

對胎兒單臍動脈，建議在妊娠晚期進行超聲檢查以評估生長情況，并可從妊娠36周開始每周進行胎兒監(jiān)測(1C級)。

解讀：總體而言，有一些研究顯示孤立性單臍動脈與死胎及胎兒生長受限相關[26-27]。但是另一些研究則認為,存在孤立性單臍動脈的胎兒生長受限的發(fā)生率并未增加[25]。盡管研究結(jié)論存在矛盾，美國母胎醫(yī)學會還是主張對于合并單臍動脈的孕婦在妊娠晚期加強監(jiān)護及評估，防范胎兒生長受限及死胎，產(chǎn)后新生兒科醫(yī)生也應注意到產(chǎn)前的相關檢查并進一步評估新生兒。

6 泌尿道擴張的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒泌尿道擴張的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查(1B級)。不建議僅針對該超聲軟指標進行非整倍體診斷性檢測。對于血清學篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒泌尿道擴張的孕婦，無需進一步評估(1B級)。

解讀：胎兒泌尿道擴張包括腎盂擴張、腎盂積水等，發(fā)生率約1%～2%，是最常見的暫時性發(fā)現(xiàn)[28]。胎兒泌尿道擴張也可能提示胎兒腎臟或泌尿道異常，或是21-三體的一個標志，但是風險較低。本指南對于胎兒泌尿道擴張的程度進行了產(chǎn)前分類，見表2。與2014年共識一致，對于存在孤立性泌尿道擴張A1級的胎兒，建議在妊娠≥32周時進行超聲檢查，以確定產(chǎn)后是否需進行小兒泌尿外科或腎臟科隨訪。對于存在孤立性泌尿道擴張A2-3級的胎兒，建議個體化的超聲隨訪評估并且規(guī)劃產(chǎn)后隨訪(1C級)。

解讀：分娩時應該與兒科醫(yī)生溝通胎兒泌尿道擴張的類型；如孕晚期胎兒泌尿道擴張A1級已消失，則無需產(chǎn)后隨訪[28]。

表2 胎兒泌尿系擴張分級系統(tǒng)：產(chǎn)前分類

7 胎兒肱骨、股骨或兩者偏短的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查(1B級)。不建議僅針對該超聲軟指標進行非整倍體診斷性檢測。對于血清學篩查或cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且存在孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的孕婦，無需進一步評估(1B級)。

解讀：肱骨、股骨或兩者偏短存在不同的定義。早期研究表明，如果肱骨及股骨的測量值與根據(jù)胎兒雙頂徑推算的肱骨及股骨長度比值分別小于0.90及0.92，提示肱骨、股骨偏短，與胎兒21-三體相關，且肱骨偏短特異性更高。有一些研究也注意到妊娠中期不同種族間存在胎兒股骨長度的差異，亞洲婦女胎兒股骨較短，此外在鑒別診斷時還應考慮到父母身材對胎兒骨骼的影響。

胎兒肱骨、股骨或兩者偏短也與胎兒骨骼發(fā)育不良有關，總體而言，骨骼發(fā)育不良的胎兒在孕中期往往表現(xiàn)為骨長度低于第3百分位，但是軟骨發(fā)育不全往往在孕晚期才表現(xiàn)出來[29]。

對于孤立性肱骨、股骨或兩者偏短的胎兒，建議妊娠晚期進行超聲檢查以重新評估胎兒的生長情況(1C級)。

解讀：據(jù)研究,孤立性胎兒肱骨、股骨或兩者偏短與胎兒生長受限相關[30-31]。

8 胎兒頸部皺褶增厚的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查，或根據(jù)臨床情況及患者選擇通過羊膜腔穿刺進行非整倍體診斷性檢測(1B級)。

對于血清學篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并與孕婦討論之后的處理，根據(jù)臨床情況及患者意愿可供的選擇有：不行進一步評估、采用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查以及羊膜腔穿刺進行非整倍體診斷性檢測(1B級)。

對于cfDNA篩查結(jié)果陰性且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒頸部皺褶增厚的孕婦，無需進一步評估(1B級)。

解讀：胎兒頸部皺褶厚度是指在孕中期測量胎兒頸部皮膚的厚度。通常認為胎兒頸部皺褶增厚是指孕15～20周≥6mm，頸部皺褶是最早發(fā)現(xiàn)的21-三體超聲軟指標之一，也是迄今為止最具特異性的軟指標之一[32-33]。但是孤立性胎兒頸部皺褶增厚出現(xiàn)胎兒非整倍體的風險不高。

9 胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的咨詢和管理

對于既往未進行非整倍體篩查但發(fā)現(xiàn)鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并討論是否利用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查，或在cfDNA不可用或成本過高時進行四聯(lián)血清學篩查，或根據(jù)臨床情況及患者選擇通過羊膜腔穿刺進行非整倍體診斷性檢測(1B級)。

對于血清學篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，建議評估21-三體的可能性，并與孕婦討論之后的處理，根據(jù)臨床情況及患者意愿可供的選擇有：不行進一步評估、采用cfDNA進行無創(chuàng)非整倍體篩查以及羊膜腔穿刺進行非整倍體診斷性檢測(1B級)。

對于cfDNA篩查結(jié)果為陰性，且發(fā)現(xiàn)孤立性胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的孕婦，無需進一步評估(1B級)。

解讀：妊娠中期胎兒鼻骨發(fā)育不良的定義是胎兒雙頂徑(BPD)/鼻骨(NB)比值≥10或≥11、鼻骨長度≤2.5mm、鼻骨短于同孕周的第2.5百分位數(shù)或0.7或0.75中位數(shù)。正常妊娠中胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的發(fā)生率是0.1%～1.2%，其與21-三體密切相關[34]。有研究認為，孕中期胎兒鼻骨缺失或發(fā)育不良的發(fā)生率存在種族差異[34-35]。當胎兒存在鼻骨缺失或發(fā)育不良時應該仔細檢查胎兒是否存在其他軟指標或者其他結(jié)構(gòu)異常[34]。

該篇指南總結(jié)了SMFM關于胎兒孤立性超聲軟指標的推薦性管理意見，見表3。

表3 孤立性超聲軟指標：推薦性管理

10 總結(jié)

隨著胎兒非整倍體產(chǎn)前篩查技術的發(fā)展，超聲軟指標在評估非整倍體風險的影響力相對于最初引入常規(guī)產(chǎn)前保健時已降低。篩查結(jié)果陰性后發(fā)現(xiàn)孤立性超聲軟指標時，因胎兒非整倍體的風險仍很低，患者可以放心。然而，超聲軟指標對于評估與胎兒非整倍體無關的相關疾病仍然很重要。