分子分型在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的研究進(jìn)展*

宗麗菊，向 陽(yáng)，黃衛(wèi)紅

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200032;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤中心，北京 100730)

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率增高并且呈上升趨勢(shì)。中國(guó)每年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例約8萬(wàn)例，約1/4的患者發(fā)生在絕經(jīng)前。隨著我國(guó)女性生育年齡的推遲及二胎政策的開(kāi)放，越來(lái)越多的患者在確診子宮內(nèi)膜癌時(shí)有保留生育功能的需求。子宮內(nèi)膜癌的分子分型最早于2013年提出，2020年以來(lái)先后被寫入第5版《WHO女性生殖系統(tǒng)病理分類》、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲病理學(xué)會(huì)(ESGO-ESTRO-ESP)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN指南中[1-3]。2021年中國(guó)也發(fā)布了《子宮內(nèi)膜癌分子檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)(2021年版)》[4]。隨著子宮內(nèi)膜癌分子分型的應(yīng)用，其在保留生育功能中的作用也逐漸受到越來(lái)越多的關(guān)注。分子分型能否用于保留生育適應(yīng)證的篩選、預(yù)測(cè)治療的療效及治療后的復(fù)發(fā)，這些問(wèn)題都是臨床醫(yī)師及病理醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。本文對(duì)分子分型在子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療

目前公認(rèn)的保留生育功能患者必須同時(shí)符合以下條件：(1)病理學(xué)專家核實(shí)的子宮內(nèi)膜樣癌(endometrioid endometrial cancer，EEC)，高分化(G1)；(2)影像評(píng)估腫瘤局限于子宮內(nèi)膜，無(wú)肌層浸潤(rùn)，無(wú)可疑病灶轉(zhuǎn)移；(3)無(wú)藥物治療禁忌；(4)無(wú)妊娠禁忌；(5)患者有強(qiáng)烈的保留生育功能需求，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案充分知情。我國(guó)的專家共識(shí)納入了更多的標(biāo)準(zhǔn)，包括患者年齡≤40歲、雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)均需陽(yáng)性、CA125正常。大劑量的高效孕激素是首選治療方案，也可選用聯(lián)合治療方案，如左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)聯(lián)合口服孕激素、宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素。

近年來(lái)，有學(xué)者探索了保育治療在中低分化(G2～G3)內(nèi)膜樣癌患者中的療效。Park等[5]報(bào)道了17例接受保留生育功能治療的G2～G3級(jí)Ia期無(wú)肌層浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜樣癌患者，完全緩解比例為76.5%(13/17)，13例完全緩解患者中3例復(fù)發(fā)。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科報(bào)道了8例接受保育治療的中分化(G2)EEC患者，7例完全緩解，其中3例復(fù)發(fā)[6]。從報(bào)道的數(shù)據(jù)可看出，G2～G3級(jí)內(nèi)膜樣癌并不是保育治療的絕對(duì)禁忌證。然而,多數(shù)研究為回顧性研究，且樣本量較小，保留患者適應(yīng)證的擴(kuò)展仍需更多的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

2 子宮內(nèi)膜癌分子分型及臨床意義

2013年癌癥基因組圖譜(TCGA)項(xiàng)目根據(jù)多組學(xué)的測(cè)序數(shù)據(jù)，提出了子宮內(nèi)膜癌的分子分型，將內(nèi)膜癌分為4種亞型：DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon，POLE)突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability-high,MSI-H)、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)型，其中POLE突變型患者預(yù)后最好，高拷貝數(shù)型患者的預(yù)后最差[7]。Talhouk等通過(guò)測(cè)序、免疫組化染色錯(cuò)配修復(fù)蛋白及p53蛋白染色，提出并驗(yàn)證了一種簡(jiǎn)單的、臨床可行的ProMisE(Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)分型，該分型與TCGA分子分型的預(yù)后價(jià)值相似[8]?；赥CGA分型，2020年第5版《WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》中，子宮內(nèi)膜癌分為為POLE突變型、錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(mismatch repair-deficient，MMRd)、無(wú)特異分子改變型(no specific molecular profile，NSMP)及p53突變型[9]。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，POLE突變型患者極少?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后極好；p53突變型患者預(yù)后最差，MMRd型和NSMP型預(yù)后中等[9]。2021年發(fā)布的ESGO-ESTRO-ESP治療指南中，將FIGO I～I(xiàn)I期POLE突變型的子宮內(nèi)膜癌劃分為低風(fēng)險(xiǎn)組，術(shù)后不需輔助治療；p53突變的Ⅰb～Ⅱ期內(nèi)膜樣癌由中高危升級(jí)為高危風(fēng)險(xiǎn)[2]。納入分子分型的風(fēng)險(xiǎn)分層可用于判斷患者的預(yù)后并指導(dǎo)術(shù)后的輔助治療，使POLE突變型患者避免了過(guò)度治療，使伴有p53突變的患者接受術(shù)后輔助治療，避免了治療不足；對(duì)于復(fù)發(fā)或晚期的MMRd/MSI-H型患者可從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療中獲益。

3 分子分型在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的研究

分子分型可區(qū)分內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，能否預(yù)測(cè)保留生育治療患者對(duì)藥物的反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)這一問(wèn)題備受關(guān)注。近來(lái)，多位學(xué)者報(bào)道了分子分型與子宮內(nèi)膜癌及癌前病變保育治療的關(guān)系。韓國(guó)Chung等[10]對(duì)57例接受保育治療的G1～G2級(jí)EEC患者進(jìn)行了ProMisE分子分型的分析，9例(15.8%)為MMRd型,2例(3.5%)為POLE突變型,45(78.9%)為p53野生型,僅1(1.8%)p53突變型。9例MMRd型患者中，4例獲得完全/部分緩解，緩解率為44.4%；45例p53野生型患者中，37例獲得完全/部分緩解，緩解率為82.2%；MMRd型患者的緩解率顯著低于p53野生型(P=0.018)。MMRd型患者6個(gè)月的完全緩解率為11.1%(1/9)，p53野生型為53.3%(24/45)，同樣MMRd型6個(gè)月的完全緩解率顯著低于p53野生型(P=0.010)。在獲得完全/部分緩解后，MMRd型和p53野生型患者的復(fù)發(fā)率并無(wú)差異(25.0% vs 43.2%,P=0.629)。2例POLE突變型患者，1例在完全緩解66個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，另1例在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，2例均接受了子宮切除術(shù)。1例p53突變型在獲得完全緩解后14個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，在接受激素治療后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該項(xiàng)研究?jī)H僅描述了保留生育功能患者的腫瘤結(jié)局，并未描述患者的生育結(jié)局。這項(xiàng)研究提示，在保育治療的子宮內(nèi)膜癌患者標(biāo)本中進(jìn)行分子分型是可行的；MMRd型和p53野生型的比較數(shù)據(jù)顯示，MMRd型患者對(duì)藥物治療的應(yīng)答率低，復(fù)發(fā)率更高。美國(guó)Puechl等[11]回顧分析了接受LNG-IUS和激素保育治療的58例患者，包括22例子宮內(nèi)膜癌和36例內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)患者。按ProMisE分型步驟：22例子宮內(nèi)膜癌患者中，77.3%(17/22)為p53野生型，18.2%(4/22)為MMRd型，4.6%(1/22)為p53突變型，無(wú)1例POLE突變型；36例EIN患者中,75.0%為(27/36)p53野生型,5.6%(2/36)為MMRd型,8.3%(3/36)為p53突變型,11.1%(4/36)為POLE突變型。在治療結(jié)局方面，p53突變型的預(yù)后最差，50%患者在保守治療后需行根治性的手術(shù)，病情進(jìn)展的最短時(shí)間僅為5.7個(gè)月；MMRd型和POLE突變型患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或需根治性治療的比例分別為33.3%和25%。這項(xiàng)研究中MMRd型和p53野生型患者的預(yù)后并無(wú)差異,這可能是因樣本量小。意大利Raffone等[12]對(duì)69例接受保育治療的患者(包括47例EIN和22例EEC)標(biāo)本分析MMR與治療結(jié)局的關(guān)系，6例表現(xiàn)為MMRd,其中33.3%(2例)表現(xiàn)為孕激素耐藥，63例MMR完整(MMR-proficient，MMRp)患者中耐藥的比例為15.9%，盡管兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2508),但MMRd組孕激素耐藥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為2.1。4例MMRd患者獲得完全緩解后均復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為100%，MMRp患者的復(fù)發(fā)率26.4%,MMRd患者的復(fù)發(fā)率顯著高于MMRp組，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值3.8(P<0.0001)。類似于意大利學(xué)者的研究，美國(guó)Zakhour等[13]對(duì)84例接受保育治療的EIN及內(nèi)膜樣癌患者分析了MMR狀態(tài)與治療結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果表明，6例(7%)為MMRd,78例(93%)為MMRp；與MMRp患者相比，MMRd患者的年齡更低、BMI更低，6例MMRd患者均因治療無(wú)效而接受了子宮切除術(shù)，接受手術(shù)治療的比例顯著高于MMRp患者(100% vs 51%，P=0.03)。以上研究提示，MMRd患者對(duì)藥物的反應(yīng)更差，緩解后的復(fù)發(fā)率更高；分子分型可能有助于篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療的受益者，然而，目前的研究主要描述了患者的腫瘤結(jié)局，未描述患者的生育結(jié)局，且均為小樣本的回顧性研究，難以得出有說(shuō)服力的結(jié)論，因此，需要更多的前瞻性研究及循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)支持。

4 相關(guān)問(wèn)題的探討

4.1 分子分型在刮宮標(biāo)本與子宮切除標(biāo)本中的一致性 分子分型能否用于指導(dǎo)保育治療的前提是刮宮標(biāo)本中的分子分型能反應(yīng)整個(gè)宮腔標(biāo)本的分子類型。Talhouk等對(duì)57對(duì)診斷性刮宮和配對(duì)的子宮切除標(biāo)本標(biāo)本進(jìn)行ProMisE分子分型的一致性分析，其在診斷性標(biāo)本和最終標(biāo)本中的一致性指數(shù)kappa值為0.86，而腫瘤分級(jí)的kappa值僅為0.55，這提示分子分型在這兩種標(biāo)本中高度一致[14]。Abdulfatah等[15]比較了分子分型在內(nèi)膜癌診刮標(biāo)本和子宮切除標(biāo)本中一致性，結(jié)果表明用于分子分型的標(biāo)志物在兩種標(biāo)本中高度一致，而組織學(xué)類型和腫瘤級(jí)別僅表現(xiàn)為中度一致。盡管樣本量相對(duì)較小，但目前多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，分子分型在刮宮標(biāo)本與子宮切除標(biāo)本中高度一致，可代表整個(gè)宮腔標(biāo)本的分子改變。

4.2 分子亞型的特點(diǎn)及在保育治療的潛在作用

4.2.1POLE突變型 該型的特點(diǎn)是具有POLE突變、極高的突變負(fù)荷，患者相對(duì)年輕、BMI多正常，臨床分期多為I期，極少?gòu)?fù)發(fā)或死亡，預(yù)后極好。POLE突變型在高級(jí)別癌中的比例更高[16]，2515例G1～G2 EEC中POLE突變型僅占6%，而在900例G3 EEC中的比例達(dá)11.9%。伴有POLE突變的高級(jí)別EEC，形態(tài)學(xué)上和患者的預(yù)后不一致，有學(xué)者形容這一組病例是“披著狼皮的羊”[17]。POLE突變型預(yù)后極好，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降級(jí)，可避免接受輔助治療。這些數(shù)據(jù)均是基于手術(shù)治療的生存數(shù)據(jù)，而POLE突變型對(duì)激素治療反應(yīng)的數(shù)據(jù)有限。Chung等[10]研究中，僅2例POLE突變型患者，1例完全緩解后復(fù)發(fā)，另1例出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。在2018年第107屆美國(guó)和加拿大病理學(xué)會(huì)年會(huì)(USCAP)上，有學(xué)者報(bào)道了22例(包括16例EIN和6例EEC)接受保育治療的標(biāo)本二代測(cè)序的結(jié)果[18]，8例無(wú)治療應(yīng)答患者中，1例為POLE突變，2例表現(xiàn)為MMRd/MSI-H。POLE突變型能否預(yù)測(cè)對(duì)藥物治療的反應(yīng)性，伴有POLE突變的G2～G3 EEC能否作為保育治療的拓展適應(yīng)證，這些問(wèn)題有待未來(lái)的大樣本研究來(lái)解答。

4.2.2 MMRd型 Karnezis等[19]報(bào)道MMRd子宮內(nèi)膜樣癌患者ER、PR表達(dá)陽(yáng)性率分別為73.9%和60.9%，因激素受體陽(yáng)性率較低，因此，推測(cè)MMRd保育治療的效果可能不佳。上文提及的研究同樣表明，MMRd患者對(duì)激素的反應(yīng)更差，緩解后的復(fù)發(fā)率更高，因此，該型患者不適合接受保育治療。

4.2.3 NSMP/p53野生型 NSMP型腫瘤患者預(yù)后中等，基因組呈現(xiàn)低拷貝數(shù)，在形態(tài)學(xué)上常表現(xiàn)為低級(jí)別EEC，ER和PR的陽(yáng)性率分別為92%和83.9%，因此，該型患者最有可能成為內(nèi)分泌治療的獲益者[19]。上文提及的研究同樣表明，在保育治療標(biāo)本中約80%為NSMP型，該型患者對(duì)藥物的緩解率約85%，是獲益率最高的分子亞型。

4.2.4 p53突變型 p53突變型的特征是p53基因突變、呈現(xiàn)高拷貝數(shù)突變，預(yù)后最差，ER和PR的陽(yáng)性率最低，分別為67.4%和44.7%[19]。p53突變型多見(jiàn)于漿液性癌，可高達(dá)93%；亦可見(jiàn)于EEC中，在高級(jí)別EEC中占22%；值得關(guān)注的是，在低級(jí)別EEC中p53突變型占大約5%[20]。上文提及的研究中，p53突變型在保育治療患者中僅1例，占比不足5%；然而，該型患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)差，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后最差。因此，p53突變型占比雖較小，但該型患者不適合接受保育治療。

5 總結(jié)與展望

子宮內(nèi)膜癌的診治已進(jìn)入分子檢測(cè)的時(shí)代，分子分型在保留生育功能治療中的研究受到了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。盡管目前的研究相對(duì)較少，樣本量較小，但在保育治療的子宮內(nèi)膜癌患者標(biāo)本中進(jìn)行分子分型是可行的，MMRd和p53突變型患者對(duì)藥物的反應(yīng)差，緩解后的復(fù)發(fā)率高；NSMP/p53野生型患者最有可能成為激素治療的受益者；POLE突變型的患者數(shù)量少，需要更多的臨床數(shù)據(jù)。分子分型的應(yīng)用將有助于篩選子宮內(nèi)膜癌保育治療的受益者，預(yù)測(cè)治療后的復(fù)發(fā)。未來(lái)的研究中，需要多中心的、大樣本的前瞻性研究，以提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)支持分子分型在內(nèi)膜癌保育治療中的作用和價(jià)值。