宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌分子生物學及靶向治療研究進展

謝云凱，陳姝寧,孔為民

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100000)

隨著HPV疫苗及早期宮頸癌篩查的普及，絕大多數(shù)子宮頸鱗癌和腺癌得以被預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療，其發(fā)病率和死亡率已明顯下降。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of cervix，NECC)是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的罕見類型的宮頸癌，約占所有宮頸癌的1%～1.5%[1]，其組織特點及生物學行為與宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌(約宮頸癌發(fā)病的95%)存在顯著差異[2]。NECC包括宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和宮頸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是其最常見的類型，且預(yù)后更差[3]。由于NECC惡性程度高，較易發(fā)生早期宮頸外轉(zhuǎn)移，目前臨床上對NECC的預(yù)防和早期篩查手段尚不成熟，且尚無標準有效的治療方案，導致NECC預(yù)后仍然較差。然而，由于NECC較低的發(fā)病率導致了研究樣本的缺乏，對NECC的發(fā)病機制研究還不夠廣泛和深入。

1 NECC診療現(xiàn)狀

NECC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、盆腔腫塊或腹痛等，因為腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌特性，患者偶爾出現(xiàn)Cushing綜合癥、低血糖癥、類癌綜合癥、視覺障礙等癥狀，但大部分患者并不會表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀[4]。相對于宮頸鱗癌和宮頸腺癌，宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在早期更易侵入淋巴管間隙并擴散至區(qū)域淋巴結(jié)，因此更易發(fā)生局部進展和遠處轉(zhuǎn)移。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床I期宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中有多達40%確診時有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸腺癌或鱗狀患者中只有10%～15%存在轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)，71.2%的I～IIa期宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者手術(shù)時已伴有淋巴脈管浸潤[5]。

由于宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見性，目前尚無基于前瞻性臨床試驗的標準化的治療方案。美國婦科腫瘤學會(Society of Gynecologic Oncology，SGO)和婦科癌癥協(xié)會(Gynecological Malignant Tumor Society，GCIG)等團體已根據(jù)專家意見和現(xiàn)有回顧性文獻發(fā)布了共識及指南[6-7]。指南中推薦對宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌采用綜合治療方案，包括根治性手術(shù)、術(shù)后順鉑+依托泊苷為主的輔助化療。盡管這些指南為臨床宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療提供了一些基本準則，但由于疾病之罕見，NECC的初始治療尚存許多爭議。一直以來手術(shù)+化療被認為是主要的初始治療手段，Zivanovic等發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受鉑類為基礎(chǔ)的化療的I～II期NECC患者的3年無病生存期(disease-free survival,DFS)及3年總生存期(overall survival,OS)均高于不接受化療患者[8]，但該研究納入病例較少。近期日本學者的一項多中心回顧性臨床研究對93例Ⅰ～Ⅱ期NECC患者進行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受依托泊苷+鉑(EP)方案或伊立替康+鉑(CPT-P)方案的輔助化療有可能改善患者的3年DFS(HR=0.27，95%CI為0.10～0.69)，然而并不能改善患者的OS[9]。一項韓國進行的多中心回顧性研究對NECC不同初始治療方案的效果進行了評價，結(jié)果顯示在所有期別的NECC中，手術(shù)±化療組與單純放療組相比其PFS和OS并無顯著差異[10]。Lin等[11]對美國癌癥數(shù)據(jù)庫進行分析發(fā)現(xiàn)，后裝放療與Ⅱ～Ⅳa期宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的OS改善相關(guān)(P=0.03)。鑒于目前尚缺乏大規(guī)模前瞻性的臨床研究對不同治療方案的預(yù)后進行論證，因此NECC的初始治療尚無標準化的治療方案。

針對復發(fā)性NECC的治療，F(xiàn)rumovitz等[12]研究發(fā)現(xiàn)托泊替康+紫杉醇+貝伐珠單抗(TPB)聯(lián)合化療方案可改善患者的無進展生存期(progress free survival，PFS)，TPB方案的中位PFS為7.8個月，非TPB方案為4.0個月(HR=0.21，95%CI為0.09～0.54，P=0.001)，但并不能顯著改善中位OS。

宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期轉(zhuǎn)移的特性及有效治療方案的缺乏導致了該病較差的預(yù)后，即使是早期NECC的預(yù)后也較宮頸鱗癌及腺癌更差，NECC的5年生存率為0～30%，明顯低于宮頸鱗癌和腺癌(>65%)[13]，并且?guī)缀跞魏纹趧eNECC的生存率均低于同期別宮頸鱗癌[1,14-15]。

2 NECC分子生物學研究進展及靶向治療進展

2.1 NECC分子生物學研究進展 NECC臨床樣本量較少，關(guān)于其分子生物學的領(lǐng)域研究尚不夠深入，目前分子生物學方面的研究大多局限于探究NECC中不同腫瘤相關(guān)分子的表達。既往研究已發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織中可表達某些特異性的神經(jīng)內(nèi)分泌標記物用于臨床輔助診斷，如突觸素(synaptophysin，SYN)、嗜鉻粒蛋白(chromogranin，CHG)、神經(jīng)細胞黏著分子(neural cell adhesion molecule，NCAM/CD56)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)等，其中SYN和NCAM是最敏感的標記物[1]。而宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中還可見成纖維細胞生長因子Ⅱ型受體(fibroblast growth factor receptor2，F(xiàn)GFR2)和FGFR2/轉(zhuǎn)化酸性螺旋線圈含蛋白2(transforming acidic coiled-coil containing protein 2，TACC2)融合的特異性組織學改變[16-17]。在某些小樣本量研究中發(fā)現(xiàn)部分NECC患者血清NSE表達升高[18]，這些分子標志物在臨床上主要用于NECC的診斷。其他相關(guān)研究還揭示了促泌素(secretagogin，SCGN)[19]、存活素(Survivin)[20]、胰島素瘤相關(guān)蛋白1(insulinoma-associated protein 1，INSM1)[21]等蛋白在NECC中特異性表達，其中促泌素和存活素被發(fā)現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。另一方面，某些分子的表達可能預(yù)測NECC患者的預(yù)后，我國學者發(fā)現(xiàn)SOX2基因與高危型HPV共表達的NECC患者預(yù)后結(jié)局明顯更差[22]。

基于臨床病例的分子生物學研究揭示了NECC特殊的基因表達模式，但鑒于NECC的罕見性，該疾病大樣本的基因測序研究較少。一項對我國多家醫(yī)療機構(gòu)的52例NECC患者的組織樣本進行二代測序分析的研究發(fā)現(xiàn)，NECC基因突變分別集中于蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)/(rat sarcoma，RAS)通路(42.86%)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase，Akt)通路(38.78%)、p53通路(22.45%)和MYC家族(20.41%)[23]。提示這些通路相關(guān)基因的改變與NECC的發(fā)病關(guān)系緊密，為該病的靶向治療提供了靶點。但日本一項多中心的研究發(fā)現(xiàn)，NECC中PI3K和p53通路相關(guān)基因的突變情況與宮頸鱗癌相似，而SMAD4基因、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體Ret(protooncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，RET)基因、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因、結(jié)腸腺瘤樣息肉病蛋白(adenornatous polyposis coil,APC)基因的突變則與其他組織學類型的宮頸癌存在差異[24]。NECC這些與宮頸鱗癌和腺癌不同的基因表達模式可能與其獨特的發(fā)病機制相關(guān)。

NECC相關(guān)的分子機制研究甚少，Kubota等[25]在宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌類器官模型和移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)缺氧條件可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標志物嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CHGA)和SYP的表達，從而調(diào)節(jié)宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化。Kuo等[26]通過對NECC組織中染色質(zhì)重構(gòu)復合物核心催化亞基(Brahma-related gene 1，BRG-1)以及白細胞分化抗原44(cluster differentiation，CD44)的表達分析發(fā)現(xiàn)，CD44下調(diào)與BRG-1表達喪失存在明顯相關(guān)性，CD44s分子的喪失可能與NECC特殊生物學行為相關(guān)。

2.2 NECC的靶向治療 分子生物學研究為NECC提供了諸多有價值的靶點及標志物蛋白，但由于宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率的限制，對宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病機制的深入研究尚匱乏，因此限制了有效的靶向藥物的開發(fā)研究，目前的研究結(jié)果并不足以為該病的治療提供明確的指導。

PD-L1在NECC中的表達尚存疑問?；驕y序研究顯示，NECC中程序性死亡受體(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)表達較宮頸鱗狀細胞癌明顯降低(79% vs 10%)[27]。但免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性率在8%～51.16%之間[28-29]。PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)單藥及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗(Ipilimumab)在治療復發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的個案報道中顯示出一定的治療效果[30-31]，但目前沒有大規(guī)模的臨床研究證據(jù)證明其有效性。

在最新的包括62例NECC患者的研究中，其中81%檢測到δ樣典型缺口配體3(delta-like canonical notch ligand 3，DLL3)異常表達[27]。這表明NECC的發(fā)病可能與DLL3參與的多種腫瘤調(diào)控機制有關(guān)，而DLL3靶向藥物可能作為NECC潛在的治療手段。但由于DLL3靶向藥(rovalpituzumab tesirine，Rova-T)在多個治療小細胞肺癌的臨床試驗中均未取得理想的結(jié)果，DLL3靶向藥物在NECC中的潛在治療作用尚存在疑問[32]。

基因組學研究揭示了NECC在Ras通路基因突變的富集，但靶向RAS通路的MEK抑制劑用于NECC的治療同樣僅包含單一案例[33]，缺乏大樣本量數(shù)據(jù)。

綜上所述，子宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種惡性程度極高的罕見惡性腫瘤，臨床上缺乏有效的診斷及治療手段。目前缺乏深入的分子生物學研究初步揭示了該病特殊的基因及分子表型，但對其發(fā)病機制仍知之甚少。隨著分子生物學研究的進展，靶向藥物的應(yīng)用有可能改善其預(yù)后。