胱抑素C對(duì)腎移植術(shù)后發(fā)生腎功能延遲恢復(fù)的預(yù)測(cè)價(jià)值*

汪 博,李亞娟,陽婷婷,杜瑞妮,卜 寧,趙 莎,高 巍△

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉手術(shù)部，西安 710061；2.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院麻醉科，西安 710000)

腎移植是大多數(shù)終末期腎病患者的首選治療方式[1]。在供體器官嚴(yán)重短缺和腎移植等待不斷增加，人們?cè)絹碓揭蕾嚁U(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體和循環(huán)死亡后捐贈(zèng)的器官(DCD)[2]。尸體腎移植最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腎功能延遲恢復(fù)(DGF)[3]。各種研究對(duì)DGF使用了不同的定義，例如移植后1周內(nèi)需要透析、第1個(gè)24 h血清肌酐增加43 μmol/L或尿量下降30 mL/h。但目前廣泛接受的DGF定義是移植后第1周需要透析治療[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，20%～40%的尸體腎移植患者會(huì)發(fā)生DGF[4]，并且與移植后住院時(shí)間和費(fèi)用增加相關(guān)[5]。同時(shí)，DGF可增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和減少同種異體移植物的存活時(shí)間[6]。因此，如何早期快速預(yù)測(cè)DGF的發(fā)生是目前亟待解決的問題。胱抑素C(Cys-C)是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，只能被腎小球過濾，不會(huì)在體內(nèi)分泌，與個(gè)體的性別、年齡和肌肉量無關(guān)[7]。因此Cys-C是評(píng)估腎小球?yàn)V過率和腎功能的敏感標(biāo)志物[8]。而腎小球?yàn)V過率和腎功能的變化決定著是否需要透析治療。因此，本研究旨在評(píng)估Cys-C是否可以預(yù)測(cè)DGF，以提前采取治療措施，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的腎移植患者534例，55例發(fā)生DGF，479例未發(fā)生DGF(非DGF)。移植后第1周需要透析治療被定義為DGF。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的腎移植患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，糖尿病腎病(DN)，高血壓腎病，兒童供者，肝腎聯(lián)合移植，二次腎移植，孤立腎，腎移植后對(duì)側(cè)腎病，失訪。器官由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官采購組織(OPO)獲取，由中國器官移植反應(yīng)系統(tǒng)分配。

1.2 方法

臨床資料來源于534例腎移植患者的病歷。術(shù)前收集的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、詳細(xì)的病史和與DGF明顯相關(guān)的指標(biāo)、術(shù)前輸血、術(shù)前血紅蛋白水平、透析類型、冷(熱)缺血時(shí)間、供體情況、移腎位置、血管吻合，以及術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)的Cys-C水平。所有患者術(shù)后第1次透析時(shí)間均發(fā)生在3 d以后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、詳細(xì)病史等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況和腎移植相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 危險(xiǎn)因素分析

DGF與Cys-C(P=0.001)、術(shù)前輸血液(P=0.02)、血管吻合(P=0.03)、術(shù)前血紅蛋白(P=0.01)相關(guān),見表2。

續(xù)表1 兩組患者一般情況和腎移植相關(guān)指標(biāo)比較

表2 DGF危險(xiǎn)因素的單變量分析

2.3 Cys-C和DGF關(guān)系

兩組術(shù)后3 d Cys-C水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。連續(xù)測(cè)量16 d，兩組差異仍然存在，見圖1。Cys-C預(yù)測(cè)DGF的最佳截點(diǎn)值為3.62 mg/L,ROC曲線下面積(AUC)為0.87，95%CI:0.79～0.91，靈敏度和特異度分別為85%和80%，見圖2。

圖1 腎移植術(shù)后16 d Cys-C水平

圖2 Cys-C預(yù)測(cè)DGF的ROC曲線

2.4 Cys-C預(yù)測(cè)DGF的特異度

為了確定Cys-C能否單獨(dú)預(yù)測(cè)DGF，進(jìn)行了多變量logistic回歸分析。無論調(diào)整和不調(diào)整與Cys-C和DGF相關(guān)的變量，Cys-C對(duì)DGF的權(quán)重都最大，分別為3.30(2.47～4.41)和4.12(2.75～6.16)。特別是Cys-C大于臨界值3.62 mg/L后，非調(diào)整HR=23.14(10.58～50.57)，調(diào)整HR=30.23(11.16～81.89)。

為了準(zhǔn)確研究Cys-C與DGF之間的關(guān)系，需要通過分層分析、交互作用檢驗(yàn)、協(xié)變量篩選等方法排除對(duì)其關(guān)系產(chǎn)生影響的危險(xiǎn)因素。首先通過分層分析了DGF與所有危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系，見表3。調(diào)整和不調(diào)整混雜因素的結(jié)果顯示出相同的趨勢(shì)。通過交互分析檢測(cè)每個(gè)分層因素對(duì)Cys-C和DGF之間關(guān)系的影響，發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈吻合血管位置與Cys-C存在交互作用，見表4。

表3 DGF危險(xiǎn)因素多變量邏輯回歸分析

表4 DGF危險(xiǎn)因素交互作用檢驗(yàn)

3 討 論

DGF是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥,與移植物功能差、排斥風(fēng)險(xiǎn)較高、移植物和患者存活率較差獨(dú)立相關(guān)[1]。目前尚無有效的治療措施，但是DGF的早期診斷和及時(shí)干預(yù)可能會(huì)改善結(jié)果[9]。有研究試圖尋找預(yù)測(cè)模型來幫助診斷病情，但由于影響因素復(fù)雜且準(zhǔn)確性不高，效率不高[6]。近年來，Cys-C已被用于評(píng)估腎移植后的腎功能。然而，很少有研究評(píng)估Cys-C對(duì)DGF、移植物丟失和受者死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C可作為DGF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性高，當(dāng)Cys-C為3.62 mg/L時(shí)，靈敏度和特異度最高。

有研究表明，血液中的Cys-C只能通過腎小球?yàn)V過清除，這一特性使其對(duì)腎小球?yàn)V過率變化具有獨(dú)特的靈敏度[10]。而最新研究表明，Cys-C不僅可以評(píng)估腎小球?yàn)V過率，還可以預(yù)測(cè)腎損傷[7]。HERGET-ROSENTHAL等[11]報(bào)道，血清Cys-C是一種有用的急性腎損傷檢測(cè)標(biāo)志物，可能會(huì)比肌酐提前1～2 d檢測(cè)到。本研究結(jié)果表明，Cys-C可以預(yù)測(cè)DGF。FONSECA等[12]選擇術(shù)后第1天Cys-C的值預(yù)測(cè)DGF，結(jié)果比肌酐更準(zhǔn)確。還有研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C最有用的價(jià)值是在術(shù)后第1天，因?yàn)榛颊呖赡軙?huì)在接下來的幾天接受透析治療，影響Cys-C的真實(shí)結(jié)果[7]。本研究之所以選擇術(shù)后3 d的Cys-C結(jié)果，是因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中所有的透析治療都發(fā)生在3 d后，而連續(xù)監(jiān)測(cè)的結(jié)果趨勢(shì)也可以減少誤差。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前輸血液、移腎位置、血管吻合部位和術(shù)前血紅蛋白水平對(duì)DGF的診斷同樣有差異，多因素分析發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)仍然有差異。在確定了Cys-C的ROC曲線分界點(diǎn)后，通過分層分析，發(fā)現(xiàn)血管吻合部位與Cys-C之間存在交互作用，會(huì)影響Cys-C的預(yù)測(cè)價(jià)值?？紤]原因可能與手術(shù)有關(guān)，髂內(nèi)血管吻合術(shù)發(fā)生吻合口狹窄的風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后易發(fā)生DGF。除外本研究中發(fā)現(xiàn)的DGF影響因素，供者因素已被證明是最重要的影響因素，其中供者年齡及末次肌酐尤為重要。供者年齡的增加將提高腎移植術(shù)后發(fā)生DGF的風(fēng)險(xiǎn)，特別是近些年，為了彌補(bǔ)供腎不足，擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供腎比例呈上升趨勢(shì)，高齡供腎者也隨之增加，年齡問題將是影響腎移植術(shù)后發(fā)生DGF的重要因素之一[13]。末次肌酐水平是供腎功能的綜合體現(xiàn)，其結(jié)果影響移植術(shù)后移植腎的恢復(fù)情況。既往有研究發(fā)現(xiàn)，DGF組供腎末次肌酐水平明顯高于非DGF組[13]。而低灌注、炎癥因子釋放等都是導(dǎo)致末次肌酐水平升高的危險(xiǎn)因素[14]。

本研究仍然存在一些局限性。這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究；由于腎移植屬于急診手術(shù)，術(shù)前沒有得到Cys-C的結(jié)果，缺少基線水平對(duì)照；DGF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于腎移植醫(yī)生的主觀判斷，可能存在偏差；術(shù)后每天采集Cys-C的時(shí)間并不統(tǒng)一，可能存在干擾因素。

既往有研究表明，Cys-C可以預(yù)測(cè)腎移植術(shù)后1年的移植物丟失及患者死亡率[15-16]。但PEZESHGI等[17]認(rèn)為Cys-C與腎移植后移植物丟失和死亡率無關(guān)。目前，用于預(yù)測(cè)DGF的生物標(biāo)志物還包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、腎損傷分子 1(KIM-1)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)等。本研究表明腎移植術(shù)后Cys-C水平可以作為預(yù)測(cè)DGF的指標(biāo)，接下來筆者將進(jìn)一步研究Cys-C術(shù)前的結(jié)果，并結(jié)合其他標(biāo)志物來驗(yàn)證是否可以提高DGF的預(yù)測(cè)價(jià)值及改善遠(yuǎn)期預(yù)后效果。