異基因造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的診治現(xiàn)狀*

鐘沂芮 綜述，劉 林 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 400016)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓漿細(xì)胞惡性克隆性增生性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的17%[1]。近年來(lái)自體造血干細(xì)胞移植(autologous-hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)的開展，以及新型免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs，IMiDs)、蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)、單克隆抗體等新藥的應(yīng)用明顯改善了患者的生存和預(yù)后，但仍不能完全治愈疾病，絕大多數(shù)患者最終都將面臨復(fù)發(fā)[2]。異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HSCT)具有移植物抗腫瘤效應(yīng)(graft-versus-myeloma，GVM)，被認(rèn)為是一種潛在完全治愈MM的方法，但因移植相關(guān)死亡率(transplantation related mortality，TRM)較高，其臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議[3]。有研究認(rèn)為allo-HSCT后接受新型藥物治療的療效令人滿意，且有望獲得持續(xù)緩解[4]。

1 allo-HSCT前MM患者狀態(tài)

大部分研究中患者移植時(shí)中位年齡為52～56歲，但并未發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、總生存率(overall survival，OS)有任何影響。有少數(shù)研究表明年齡可能是PFS和OS縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。有研究發(fā)現(xiàn)71例MM患者行allo-HSCT時(shí)中位年齡為55歲，多因素分析表明年齡>55歲是PFS縮短的相關(guān)因素[6]。有研究表明移植前達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)組比非完全緩解(non-complete remission，nCR)組OS更高[7]。最近一項(xiàng)回顧性分析顯示，患者allo-HSCT前誘導(dǎo)療程(包括auto-HSCT)中位數(shù)為2(1～5)個(gè)，移植前僅接受過(guò)1個(gè)療程治療和達(dá)到CR的患者OS更高[8]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)患者行allo-HSCT前誘導(dǎo)療程中位數(shù)為3(1～8)個(gè)，未發(fā)現(xiàn)移植前療程數(shù)對(duì)患者生存預(yù)后有任何影響[9]。一項(xiàng)大型回顧性研究比較了序貫auto/allo-HSCT和早期直接行allo-HSCT的療效，結(jié)果顯示auto/allo-HSCT組PFS和OS明顯高于allo-HSCT組[10]。最近2項(xiàng)回顧性研究也有相似的結(jié)果[8,11]。這提示allo-HSCT前行誘導(dǎo)鞏固治療(包括auto-HSCT)能夠?qū)崿F(xiàn)CR的患者預(yù)后生存更好，并且最好是在年輕患者中進(jìn)行，至于誘導(dǎo)療程仍需進(jìn)一步探討。

2 allo-HSCT治療MM的方式

目前研究已經(jīng)證實(shí)大部分MM患者行全相合allo-HSCT的安全性和有效性[12]。近年來(lái)單倍體移植的應(yīng)用擴(kuò)大了allo-HSCT治療MM的范圍。CASTAGNA等[13]研究發(fā)現(xiàn)，30例接受單倍體移植后置環(huán)磷酰胺治療患者18個(gè)月OS為63%、TRM為10%，提示單倍體移植治療MM是可行的。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受全相合和單倍體相合移植患者PFS和OS并無(wú)明顯差異[14]。故當(dāng)MM患者行allo-HSCT缺乏匹配供體時(shí)，單倍體移植也可成為一種選擇。未來(lái)需要通過(guò)更大、更多的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3 allo-HSCT治療MM的現(xiàn)狀

3.1 allo-HSCT治療初診多發(fā)性骨髓瘤(newly diagnosied multiple myeloma，NDMM)

多項(xiàng)研究探索了allo-HSCT在MM中作為一線治療的有效性，但對(duì)移植后OS、PFS及反應(yīng)率的結(jié)論存在差異。自2000年開始隨著減低強(qiáng)度預(yù)處理(reduced-intensity conditioning regimen，RIC)方案的實(shí)施，allo-HSCT的應(yīng)用更加廣泛，并且通常在NDMM患者行auto-HSCT后以序貫方式進(jìn)行[15]。一項(xiàng)Ⅲ期多中心前瞻性研究比較了MM患者auto-HSCT后，進(jìn)行RIC allo-HSCT和序貫auto-HSCT的療效，結(jié)果表明接受allo-HSCT的患者PFS和OS中位數(shù)更高，但TRM也更高[16]。最近一項(xiàng)回顧性研究表明與僅接受auto-HSCT的患者相比，經(jīng)序貫allo-HSCT治療的NDMM患者在復(fù)發(fā)時(shí)OS更高，結(jié)果無(wú)明顯差異[17]。

過(guò)去20年里新藥被用于MM治療并改善了患者長(zhǎng)期預(yù)后，但既往前瞻性試驗(yàn)是在移植后未接受新藥治療的NDMM患者中進(jìn)行的。未來(lái)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)需要將新藥和allo-HSCT結(jié)合來(lái)確定allo-HSCT作為一線治療在NDMM患者中的作用。

3.2 allo-HSCT 治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)

盡管allo-HSCT可以提供GVM的免疫保護(hù)，但復(fù)發(fā)仍是allo-HSCT后最常見的死亡原因，并且一旦復(fù)發(fā)就不再具有標(biāo)準(zhǔn)療法。很少前瞻性研究關(guān)注RRMM患者使用allo-HSCT，并且也沒有在復(fù)發(fā)情況下比較allo-HSCT和auto-HSCT療效。MONTEFUSCO等[6]回顧性研究證實(shí)了allo-HSCT在auto-HSCT后RRMM患者中的有效性，并且提出移植之前和之后使用新藥可以改善長(zhǎng)期生存預(yù)后，控制疾病復(fù)發(fā)的假設(shè)[18]。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明allo-HSCT仍然可以作為治療RRMM的有效挽救方案，但最佳移植時(shí)間有待研究[19]。

對(duì)于RRMM來(lái)說(shuō)最佳治療方法是首先評(píng)估患者的臨床狀態(tài)及既往治療方案療效，再做出合適的選擇。既往已有部分研究證實(shí)allo-HSCT作為挽救性治療的可行性及有效性，尤其適合auto-HSCT后多次復(fù)發(fā)的年輕患者，然而TRM和疾病復(fù)發(fā)仍是需要解決的重要問(wèn)題。在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中需要結(jié)合新藥探索allo-HSCT在RRMM患者中的作用，為臨床治療提供建議。

3.3 allo-HSCT 治療高危多發(fā)性骨髓瘤(high risk multiple myeloma，HRMM)

關(guān)于HRMM目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，理論上allo-HSCT是治愈HRMM的唯一方法，但因?yàn)槠涓逿RM尚未得到廣泛推廣。KNOP等[20]的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)比較了伴有del13q的MM患者行auto/allo-HSCT與序貫auto-HSCT的療效，中位PFS 為34.5月vs.21.8月(P=0.003)，中位OS和2年非復(fù)發(fā)死亡率(non-relapse mortality，NRM)無(wú)明顯差異，并提出allo-HSCT作為一線治療可能會(huì)使HRMM 患者生存預(yù)后得到改善。JURGENSEN-RAUCH等[21]研究進(jìn)一步表明RIC allo-HSCT對(duì)年輕HRMM患者來(lái)說(shuō)可能成為一個(gè)較好的選擇。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受清髓性預(yù)處理方案(myeloablative condition regimen，MAC)的患者都具有高風(fēng)險(xiǎn)特征，但仍有28.6%的患者表現(xiàn)出長(zhǎng)期存活，并且MAC與RIC方案的NRM并沒有明顯差異[19]。因此對(duì)于認(rèn)真選擇的HRMM患者，MAC方案可能是一個(gè)合適的選擇。對(duì)于allo-HSCT時(shí)間，最近研究表明對(duì)于初診高?；颊咴缙谛衋llo-HSCT 使PFS和OS明顯改善[22]。

目前對(duì)于年輕、經(jīng)過(guò)認(rèn)真選擇并且有積極治療意愿的HRMM患者，可考慮選擇早期行allo-HSCT，但預(yù)處理方案有待進(jìn)一步研究探討。

4 allo-HSCT治療MM的后續(xù)治療

4.1 PIs

硼替佐米(bortezomib)是第一代可逆的PI，能夠增加促凋亡蛋白的細(xì)胞水平，誘導(dǎo)20S蛋白酶體抑制，此外它還能誘導(dǎo)G2～M期細(xì)胞周期停滯和凋亡，具有抗移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)特性[23]。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明，allo-HSCT后行硼替佐米維持治療可能有助于克服與高危特征相關(guān)的不良預(yù)后，但這種益處僅限于在疾病早期接受allo-HSCT的患者[24]。LEBLANC等[25]報(bào)道了HRMM行auto/RIC allo-HSCT后使用硼替佐米作為維持治療的Ⅱ期試驗(yàn)初步結(jié)果：2年P(guān)FS和OS為46%和92%，免疫表型完全緩解率及治愈率明顯提高，并且有助于降低慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease， cGVHD)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。硼替佐米的抗GVHD特性與來(lái)那度胺相比，可能更加安全，可在移植后作為鞏固或維持治療安全使用。

伊沙佐米(ixazomib)是首個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局(food and drug administation，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的新型口服PI，抗腫瘤機(jī)制與硼替佐米相同，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療RRMM患者[26-27]。伊沙佐米與硼替佐米相比，其20S蛋白酶體的解離半衰期短，因此具有較好的組織滲透性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以很好地抑制腫瘤[28]。一項(xiàng)前瞻性研究表明allo-HSCT后60～90 d內(nèi)口服伊沙佐米是安全的，但未減低cGVHD發(fā)生率。該研究不能排除伊沙佐米作為cGVHD預(yù)防措施的潛在益處，未來(lái)可選擇移植后不同的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間進(jìn)一步研究。

卡非佐米(carfilzomib)是一種選擇性的第二代PI，與蛋白酶體不可逆地結(jié)合，較硼替佐米具有更持久地抑制骨髓瘤作用?，F(xiàn)與地塞米松聯(lián)用已被FDA批準(zhǔn)用于接受過(guò)1～3次治療的RRMM[29]。最近一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，行allo-HSCT的急性髓白血病/骨髓增生異常綜合征患者接受卡非佐米聯(lián)合環(huán)孢素/甲氨蝶呤預(yù)防GVHD方案后，可能會(huì)降低急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)發(fā)病率并且提高患者的生存率[30]。FUCHIDA等[31]報(bào)道了1例MM患者auto-HSCT后復(fù)發(fā)再行allo-HSCT，并接受卡非佐米+來(lái)那度胺+地塞米松維持治療，最終獲得CR并且GVHD未加重。未來(lái)可進(jìn)一步探討MM患者行allo-HSCT后使用卡非佐米的療效。

4.2 IMiDs

來(lái)那度胺(Lenalidomide)能夠延長(zhǎng)PFS和OS，已經(jīng)被用作allo-HSCT后的維持治療[6]。然而由于其會(huì)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2使aGVHD的發(fā)生率增加，所以限制了其在這種情況下的使用。在一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)中，大多數(shù)患者在allo-HSCT后第3個(gè)月開始使用來(lái)那度胺，最終43%患者因?yàn)榘l(fā)生GVHD而停止治療，GVHD發(fā)生的中位時(shí)間是從使用來(lái)那度胺開始第18天，故結(jié)論是反對(duì)使用來(lái)那度胺作為allo-HSCT后的維持藥物[32]。最近ALSINA等[33]的Ⅱ期試驗(yàn)表明可以考慮allo-HSCT后使用低劑量來(lái)那度胺維持治療，特別是在HRMM患者中，但需要密切監(jiān)測(cè)GVHD的發(fā)展。由于來(lái)那度胺的毒性，需要進(jìn)一步研究并評(píng)估其用于allo-HSCT后的維持治療療效。

泊馬度胺(pomalidomide)是第三代IMiD，是來(lái)那度胺的類似物，可直接抗骨髓瘤。作為最新的IMiD，其比沙利度胺和來(lái)那度胺更有效且毒性更低[34]。泊馬度胺已于2013年被FDA批準(zhǔn)用于已接受過(guò)至少2種藥物(來(lái)那度胺和卡非佐米)治療，但對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或最后一次治療60 d內(nèi)進(jìn)展的RRMM[35]。目前很少有關(guān)于其在allo-HSCT后的報(bào)道發(fā)表。一項(xiàng)回顧性研究探討了使用新型藥物作為MM患者allo-HSCT 后復(fù)發(fā)的挽救療法[6]，泊馬度胺-地塞米松用于11例患者，反應(yīng)率為36%，中位PFS為10個(gè)月，并未觀察到GVHD明顯增加。LEOTTA等[36]報(bào)道了1例allo-HSCT后髓外復(fù)發(fā)的MM，經(jīng)泊馬度胺-地塞米松治療后CR的病例。因此泊馬度胺可在治療allo-HSCT后復(fù)發(fā)的MM中發(fā)揮重要作用，未來(lái)可進(jìn)一步進(jìn)行研究。

4.3 單克隆抗體

達(dá)雷妥尤單抗(daratumumab)可能是目前研究最多且最早進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CD38單克隆抗體。其機(jī)制為通過(guò)Fc依賴的免疫效應(yīng)直接作用及消除表達(dá)CD38的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的間接作用抗腫瘤[37]。NIKOLAENKO等[38]通過(guò)多中心研究表明，支持使用達(dá)雷妥尤單抗作為allo-HSCT后復(fù)發(fā)的挽救療法。然而allo-HSCT后使用達(dá)雷妥尤單抗維持治療是否能激發(fā)GVM及在此過(guò)程中是否會(huì)增加GVHD仍有待觀察。移植后達(dá)雷妥尤單抗作為單一藥物或聯(lián)合其他藥物作為預(yù)防復(fù)發(fā)的維持療法的安全性及有效性有待進(jìn)一步研究確定。

埃羅妥珠單抗(elotuzumab)是人源化抗靶向信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員的單克隆抗體，能夠與CD138+骨髓瘤細(xì)胞、NK細(xì)胞等結(jié)合，主要通過(guò)激活抗體依賴的NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用發(fā)揮抗腫瘤作用[39]。allo-HSCT后可能擁有一個(gè)新的沒有被骨髓瘤抑制或耗盡的免疫系統(tǒng)，可以提高埃羅妥珠單抗移植后的療效。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)埃羅妥珠單抗作為單藥治療RRMM療效欠佳，但與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)用則療效明顯[40]。需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其作為allo-HSCT后維持治療的效果。

4.4 免疫治療

嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)激活獨(dú)立于主要組織相容性復(fù)合體和共刺激分子，這可能對(duì)移植后免疫抑制的情況有利。然而，免疫抑制劑的同時(shí)使用可能會(huì)限制移植后早期CAR-T細(xì)胞的使用。當(dāng)移植后計(jì)劃使用CAR-T細(xì)胞治療時(shí)，減少移植后免疫抑制劑的使用而使T細(xì)胞耗竭這一策略可能有用，GVHD風(fēng)險(xiǎn)可能降低[41]。

雙特異性抗體(bispecific monoclonal antibody，BsAb)是具有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，其優(yōu)點(diǎn)是可直接使用，依賴完整的免疫系統(tǒng)。但移植后CD8+T細(xì)胞在2～8個(gè)月后恢復(fù)，CD4+T細(xì)胞在4～12個(gè)月后恢復(fù)[42]。allo-HSCT后如果使用BsAb治療，則患者的免疫重建需要更長(zhǎng)的時(shí)間。

免疫耦聯(lián)物主要是由結(jié)合靶抗原的單克隆抗體、具有細(xì)胞毒性作用的效應(yīng)分子、將效應(yīng)分子釋放到癌細(xì)胞的接頭分子組成，其可能的免疫協(xié)同作用是主要依賴于細(xì)胞毒性效應(yīng)分子抗腫瘤。這在移植后的環(huán)境中是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵谝浦埠蟮淖畛鯉讉€(gè)月里，免疫系統(tǒng)通常會(huì)受到抑制[43]。

由于上述免疫療法均面臨過(guò)程復(fù)雜、成本巨大等問(wèn)題，故尚未在allo-HSCT后的臨床實(shí)驗(yàn)中得到研究。但allo-HSCT后使用免疫療法可能與移植后的新免疫系統(tǒng)產(chǎn)生協(xié)同作用，未來(lái)?xiàng)l件成熟時(shí)，可逐漸開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。

5 展 望

allo-HSCT有望治愈更多的MM患者，尤其是移植后序貫新藥的治療方案，能使患者獲得長(zhǎng)期良好反應(yīng)。對(duì)于年輕、化療耐受性好的患者來(lái)說(shuō)，是較佳的選擇。當(dāng)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，HRMM(前期或復(fù)發(fā))亦可能是allo-HSCT的候選對(duì)象，但需更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明這一治療選擇的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)患者沒有全相合供體時(shí)，單倍體移植后置環(huán)磷酰胺也是可行的。未來(lái)需進(jìn)一步研究證明是否能夠通過(guò)將免疫調(diào)節(jié)劑結(jié)合等新藥加入預(yù)處理方案中或者allo-HSCT后使用CAR-T、NK細(xì)胞輸注或者更新的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、雙特異性抗體等維持治療來(lái)降低復(fù)發(fā)率。