飽和脂肪酸的抗癌作用及其機制研究進展

司 艷，何慧敏，章玉潔，徐昌志，張部昌

(安徽大學(xué) 物質(zhì)科學(xué)與信息技術(shù)研究院，合肥230601)

飽和脂肪酸(SFAs)的碳鏈中無不飽和雙鍵，是細(xì)胞膜的重要組成成分。研究發(fā)現(xiàn)SFAs是影響血漿膽固醇水平的主要因素，減少SFAs的攝入可降低冠心病風(fēng)險[1-2]。然而,研究發(fā)現(xiàn)并非所有的SFAs都能升高血漿膽固醇的水平，同時某些SFAs還具有多種有益的生物學(xué)功能，如抗癌、抗炎、抗菌等[3-6]。目前，脂肪酸抗癌作用方面的報道大多涉及多不飽和脂肪酸(PUFAs)，而有關(guān)SFAs抗癌作用的報道較少。本文主要介紹了不同碳鏈長度SFAs的抗癌作用及其抗癌機制，以期為癌癥的輔助治療提供參考依據(jù)。

1 SFAs的分類及食物來源

根據(jù)碳鏈的長度，SFAs可分為短鏈(4～6個碳原子)、中鏈(8～12個碳原子)、長鏈(14～20個碳原子)和超長鏈(22個或更多碳原子)脂肪酸。不同碳鏈長度SFAs的食物來源也不同。例如：短鏈飽和脂肪酸(SC-SFAs)主要存在于牛奶和膳食纖維中；中鏈飽和脂肪酸( MC-SFAs)和長鏈飽和脂肪酸(LC-SFAs)主要存在于紅肉、乳脂和植物油中[7]；超長鏈飽和脂肪酸(VLC-SFAs)主要存在于芥菜種子油、花生油和菜籽油等油脂中。根據(jù)所含碳原子數(shù)的奇偶，SFAs可分為奇數(shù)鏈飽和脂肪酸(OC-SFAs)和偶數(shù)鏈飽和脂肪酸(EC-SFAs)。飲食中的OC-SFAs主要存在于乳制品脂肪和一些魚類及植物中[8]，EC-SFAs在常見的食用油脂中含量較高。根據(jù)碳鏈上是否存在甲基支鏈，SFAs還可以分為直鏈飽和脂肪酸(DC-SFAs)和支鏈飽和脂肪酸(BC-SFAs)。飲食中含有的SFAs大部分為DC-SFAs，BC-SFAs主要存在于反芻動物的乳脂和內(nèi)部組織中，人體中BC-SFAs多存在于皮膚及其分泌物中，內(nèi)部組織中含量很少[9]。

2 不同碳鏈長度SFAs的抗癌作用

不同碳鏈長度的SFAs對于同一種癌細(xì)胞可能表現(xiàn)出不同的作用，如SC-SFAs能夠抑制結(jié)腸癌的生長，而LC-SFAs能促進結(jié)腸癌的發(fā)展[10]。同一種SFAs對于不同癌細(xì)胞的作用也有所不同。有關(guān)BC-SFAs與DC-SFAs、OC-SFAs與EC-SFAs抗癌功效的差異，目前還不清楚。關(guān)于SFAs抗癌的報道主要列舉如表1所示。

表1 不同SFAs對癌細(xì)胞的抑制作用

3 SFAs的抗癌作用機制

3.1 SFAs誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯

由于丙酸會影響培養(yǎng)基的酸性，因此選擇丙酸的鈉鹽來評估丙酸對癌細(xì)胞的影響。研究表明丙酸鈉能夠?qū)⑷巳橄侔┘?xì)胞MCF-7的細(xì)胞周期阻滯在G1期，而減少處于S期的細(xì)胞數(shù)量，從而抑制細(xì)胞增殖[12]。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)丙酸鈉通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯來抑制肺癌細(xì)胞增殖，尤其是在G2/M期。Zeng等[15]通過細(xì)胞周期檢測發(fā)現(xiàn)丁酸能夠誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116 的細(xì)胞周期阻滯在G2期，而S期細(xì)胞數(shù)量減少，從而抑制了細(xì)胞增殖。Xu等[36]發(fā)現(xiàn)十七烷酸能夠?qū)⑷朔伟┘?xì)胞PC-9和PC-9/GR的細(xì)胞周期阻滯在G2期，從而抑制細(xì)胞的生長。綜上，SFAs可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而抑制癌細(xì)胞增殖。

3.2 SFAs誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡包括內(nèi)在途徑和外在途徑。內(nèi)在途徑是由細(xì)胞自身對損傷的響應(yīng)所觸發(fā)[39]。外在途徑是通過自然殺傷細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生死亡配體，死亡配體與靶細(xì)胞膜中的死亡受體結(jié)合后，通過激活Caspase-8啟動[40]。SFAs可以同時促進癌細(xì)胞內(nèi)在和外在凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)丙酸能夠誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的凋亡[14]。Lappano等[24]發(fā)現(xiàn)，月桂酸可以通過Rho相關(guān)激酶介導(dǎo)的途徑促進人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞Ishikawa應(yīng)激纖維的形成，其在細(xì)胞凋亡形態(tài)變化中具有重要作用。Cai等[27]發(fā)現(xiàn)支鏈脂肪酸13-甲基十四烷酸通過激活Caspase-3在體內(nèi)外表現(xiàn)出對T細(xì)胞淋巴瘤的抗腫瘤活性。Vahmani等[32]研究發(fā)現(xiàn)，支鏈?zhǔn)逋樗崮軌蛏险{(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，同時抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而觸發(fā)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡。Salimi等[41]發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231中，丁酸可以通過誘導(dǎo)活性氧(ROS)的積累和線粒體損傷來促進細(xì)胞凋亡。此外，丁酸通過增加對Caspase-9/8/7/3和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)的切割，同時降低procaspase-9/8/6/3的表達(dá)從而誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562和阿霉素耐藥細(xì)胞K562/ADR的凋亡，這表明丁酸同時激活了內(nèi)在和外在細(xì)胞凋亡途徑[42]。Taylor等[43]發(fā)現(xiàn)丁酸能夠促進大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6和人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞T98G的凋亡。以上結(jié)果表明，SFAs能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來發(fā)揮抗癌作用。

3.3 SFAs抑制癌細(xì)胞遷移

腫瘤轉(zhuǎn)移，即腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因[44]。細(xì)胞遷移是轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟[45]，因此評估癌細(xì)胞的遷移能力具有重要意義。

Li等[18]通過劃痕實驗發(fā)現(xiàn)丁酸能夠抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、HT29、LOVO和HCT8的遷移。Shi等[20]研究表明戊酸能夠抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7的遷移。Han等[21]研究發(fā)現(xiàn)戊酸能夠抑制人肝癌細(xì)胞Hep3B、SNU-449和HepG2的遷移。To等[31]發(fā)現(xiàn)十五烷酸能夠顯著抑制人乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞MCF-7/SC的遷移。Xu等[36]研究發(fā)現(xiàn)十七烷酸能夠抑制人肺癌細(xì)胞PC-9和PC-9/GR的遷移。以上研究結(jié)果表明抑制癌細(xì)胞的遷移是SFAs發(fā)揮抑癌作用的機制之一。

3.4 SFAs對轉(zhuǎn)錄因子、基因表達(dá)和信號通路的調(diào)控

SFAs能夠通過抑制細(xì)胞生長相關(guān)的信號通路，或通過影響相關(guān)基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化水平來發(fā)揮抗癌作用。研究表明，丁酸能夠抑制mTOR/S6K1信號傳導(dǎo)從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和增殖[17]。癸酸、辛酸和己酸能夠通過下調(diào)細(xì)胞分裂調(diào)控基因來發(fā)揮抗癌作用[46]。支鏈脂肪酸13-甲基十四烷酸通過下調(diào)p-AKT在體內(nèi)外表現(xiàn)出對T細(xì)胞淋巴瘤的抗腫瘤活性[29]。丁酸通過上調(diào)MAPKs信號通路和轉(zhuǎn)錄因子NKκB的磷酸化，從而激活微生物介導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答，來抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480和CT26的生長[47]。

除上述幾種抗癌機制外，SFAs還可以通過上調(diào)免疫刺激性NKG2D配體的表面表達(dá)，靶向癌細(xì)胞進行免疫識別，從而發(fā)揮抗癌作用[48]。棕櫚酸可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的流動性和葡萄糖代謝來抑制肝癌細(xì)胞的發(fā)展[35]。丁酸可以通過靶向丙酮酸激酶M2來抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的增殖[49]。

4 結(jié)束語

SFAs主要通過阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移和調(diào)控細(xì)胞生長相關(guān)的信號通路，或通過影響相關(guān)基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化水平等來發(fā)揮抗癌作用。目前關(guān)于SFAs抗癌的報道大多聚焦在細(xì)胞水平，體內(nèi)和臨床方面的研究較少，且這些細(xì)胞一般為消化系統(tǒng)器官來源的癌細(xì)胞及脂代謝較為旺盛的癌細(xì)胞。SFAs抗癌作用的報道大多是關(guān)于SC-SFAs、MC-SFAs、OC-SFAs和BC-SFAs。

SFAs的抗癌活性與其結(jié)構(gòu)有很大的聯(lián)系。對脂肪酸的結(jié)構(gòu)進行修飾能夠進一步提高脂肪酸的抗癌效果。此外，將脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯(lián)能夠更好地發(fā)揮藥效。SFAs的抗癌活性將為癌癥的輔助治療提供一個新的策略。

盡管一些SFAs具有一定的抗癌功效，然而也有報道SFAs能夠促進一些癌細(xì)胞的增殖和遷移。SFAs抗癌作用的差異主要是由實驗設(shè)計的差異、涉及的癌癥類型不同以及SFAs處理的方式不同造成的。SFAs抗癌作用的差異表明了深入研究和充分了解SFAs在癌癥預(yù)防和治療中潛在應(yīng)用的必要性。