PD-1/PD-L1 抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究*

陳瓊 張玉玲 謝聰

（江西省贛州市南康區(qū)第一人民醫(yī)院 南康 341400）

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，報(bào)道顯示，該病發(fā)病率、死亡率均在我國位居首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比高達(dá)80%。約有40%NSCLC 患者于首次臨床確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，喪失手術(shù)根治機(jī)會，需給予化療，以延長生存期[1]。含鉑類藥物化療是臨床治療晚期NSCLC 的一線方案，但部分患者可出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致化療失敗，需接受二線化療，而二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案多為多西他賽單一用藥，但有效率較低[2～4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）及其配體（PD-L1）可對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)控作用，卡瑞利珠單抗是新型PD-1/PD-L1 抑制劑，可激活T 淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[5～7]。但該藥現(xiàn)階段僅被批準(zhǔn)用于難治性霍奇金淋巴瘤，在NSCLC 患者中的應(yīng)用仍缺乏系統(tǒng)研究。本研究選取NSCLC 患者為研究對象，探討應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑治療NSCLC 的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南康區(qū)第一人民醫(yī)院2020 年3 月至2021 年9 月收治的60 例NSCLC 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）所制定的《非小細(xì)胞肺癌診療指南》[8]中NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查確診；（2）TNM 分期為ⅢB 期～Ⅳ期；（3）經(jīng)鉑類化療藥物為主治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)；（4）年齡＞18 歲；（5）卡氏評分（KPS）＞60 分；（6）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（7）腺癌基因突變陰性；（8）對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書；（9）影像學(xué)檢查及病歷等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤，心、肝、腎功能不全，精神系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病者；（2）中途退出者；（3）小細(xì)胞肺癌者；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥2 分者。將患者按治療方案不同分為對照組（30 例）與觀察組（30 例）。對照組男、女分別為19 例、11 例；年齡39～77 歲，平均（54.29±2.18）歲。觀察組男、女分別為20 例、10 例；年齡41～75歲，平均（54.38±2.21）歲。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組采用多西他賽注射液（國藥準(zhǔn)字H20093520）治療，75 mg/m2，每3 周用藥1 次。觀察組采用PD-1/PD-L1 抑制劑治療，注射用卡瑞利珠單抗（國藥準(zhǔn)字S20190027）3 mg/kg，每2 周用藥1 次。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療4 周后參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1[9]評估患者治療效果：目標(biāo)病灶均消失或縮小至短軸＜10 mm，維持時(shí)間＞4 周為完全緩解；目標(biāo)病灶直徑總和減少≥30%，維持時(shí)間＞4 周為部分緩解；目標(biāo)病灶變化介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間為疾病穩(wěn)定；出現(xiàn)新病灶或目標(biāo)病灶最大直徑總和增加≥20%為疾病進(jìn)展?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清學(xué)指標(biāo)：于治療前1 d、治療后6 周采集患者5 ml 空腹靜脈血，經(jīng)離心處理（轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間10 min）后取上清液保存于溫度為-80℃環(huán)境中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長因子（b-FGF）水平；以放射免疫法測定細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFR21-1）水平；以化學(xué)發(fā)光法測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。試劑盒均由上海原鑫生物科技有限公司提供，以上檢測均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄血小板減少、發(fā)熱、骨髓抑制、貧血、低蛋白血癥等發(fā)生情況，計(jì)算發(fā)生率。（4）生活質(zhì)量：于治療前1 d、治療6 周后參照生活質(zhì)量量表（QOL）評估生活質(zhì)量。共計(jì)5 個(gè)維度，即生理、情感、功能、家庭/社會及附加關(guān)注，總分100 分，評分與生活質(zhì)量成正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料（符合正態(tài)分布）、計(jì)數(shù)資料分別用（±s）、%表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率（63.33%）高于對照組（33.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比 治療6 周后，觀察組VEGF、TSGF、b-FGF、CEA、NSE 及CYFRA21-1 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比（±s）

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)對比（±s）

時(shí)間 組別 n VEGF（μg/L） TSGF（μg/L） b-FGF（ng/L） CEA（ng/ml） NSE（ng/ml） CYFRA21-1（U/ml）治療前1 d 對照組觀察組30 30 t P治療6 周后對照組觀察組30 30 t P 750.21±58.26 750.36±58.21 0.009 0.992 472.66±30.39 266.31±31.05 26.014 0.000 95.12±7.05 95.36±7.15 0.131 0.896 78.89±8.55 56.16±7.54 10.921 0.000 263.35±22.64 263.87±22.43 0.089 0.929 167.79±18.58 133.21±12.18 8.525 0.000 24.21±4.29 24.18±4.17 0.027 0.978 16.33±3.52 12.12±2.55 5.305 0.000 27.45±5.45 27.26±5.71 0.132 0.896 19.85±4.66 16.21±4.12 3.205 0.002 7.16±1.54 7.21±1.38 0.132 0.895 4.39±1.09 3.25±1.02 4.183 0.000

2.3 兩組生活質(zhì)量評分對比 治療6 周后，相較于對照組，治療6 周后觀察組生理、情感、功能、家庭/社會及附加關(guān)注評分均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評分對比（分，±s）

表3 兩組生活質(zhì)量評分對比（分，±s）

時(shí)間 組別 n 生理 情感 功能 家庭/社會 附加關(guān)注治療前1 d 對照組觀察組30 30 t P治療6 周后對照組觀察組30 30 t P 9.26±1.58 9.31±1.42 0.129 0.898 12.26±2.21 15.29±2.65 4.810 0.000 11.28±1.66 11.38±1.58 0.239 0.812 14.22±1.69 17.23±2.45 5.539 0.000 8.98±1.09 8.77±1.12 0.736 0.465 11.69±2.65 15.09±2.51 5.102 0.000 12.66±1.08 12.43±1.52 0.676 0.502 15.29±1.06 18.22±1.04 10.807 0.000 10.63±2.21 10.19±2.35 0.747 0.458 13.26±1.23 16.59±1.56 9.181 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 觀察組不良反 應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

NSCLC 在我國發(fā)病率較高，是肺癌中常見類型之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為與遺傳、吸煙等因素密切相關(guān)，具有復(fù)發(fā)性高、治愈率低及轉(zhuǎn)移性強(qiáng)等特點(diǎn)。NSCLC 發(fā)病初期并無典型癥狀，難以引起患者重視，使得多數(shù)患者于臨床確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期，無法接受手術(shù)根治，為延長患者生存期限，臨床多給予化療。多西他賽是臨床常用化療藥物，可促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，但不良反應(yīng)較多，患者耐受度不高，進(jìn)而對治療效果產(chǎn)生不利影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，中晚期NSCLC 發(fā)生、發(fā)展均與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)，其中PD-1、PD-L1 相互作用在該過程中起到重要作用，臨床有望通過對PD-1、PD-L1 水平進(jìn)行調(diào)控而達(dá)到延緩NSCLC 進(jìn)展的目的[10]。PD-1 是免疫抑制分子，屬于人體免疫球蛋白的一種，多由活化T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，可與人體PD-1 受體結(jié)合，對T 淋巴系統(tǒng)增殖、活化產(chǎn)生抑制作用，以發(fā)揮介導(dǎo)免疫調(diào)控作用，達(dá)到抗腫瘤目的[11]。此外，PD-1 及其配體PD-1 可傳遞抑制信號，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生調(diào)控作用。大量研究證實(shí)，PD-1 在多種腫瘤組織如胃癌、NSCLC 及乳腺癌等呈過表達(dá)情況，而這種過表達(dá)現(xiàn)象可直接影響T 細(xì)胞免疫，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。由此，PD-1/PD-L1 抑制劑可作為一種新的靶向治療藥物，用于免疫檢查點(diǎn)新型治療中，以期獲得更理想的治療效果[12～14]。

本研究中觀察組應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為63.33%，高于對照組的33.33%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療6 周后生理、情感、功能、家庭/社會及附加關(guān)注評分均高于對照組，提示卡瑞利珠單抗用于NSCLC 治療，可促進(jìn)療效提高，減少不良反應(yīng)，并提高患者生活質(zhì)量。分析原因，卡瑞利珠單抗是一種人源化PD-1/PD-L1 抑制劑，可與PD-1 結(jié)合產(chǎn)生阻斷PD-1/PD-L1 通路的目的，對T 細(xì)胞活化產(chǎn)生刺激作用，以發(fā)揮出抗腫瘤特性。同時(shí)，卡瑞利珠單抗是一種免疫球蛋白G4 型單克隆抗體，可與PD-1 受體結(jié)合，達(dá)到解除T 細(xì)胞免疫抑制的目的，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)重建，進(jìn)而提高殺傷腫瘤能力[15]。此外，卡瑞利珠單抗可增強(qiáng)機(jī)體正常免疫反應(yīng)，并促進(jìn)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)提高，且有研究發(fā)現(xiàn)，該藥物所引起的大部分不良反應(yīng)是可逆的，給予類固醇激素治療即可得到緩解，由此可確保治療安全性。研究證實(shí)，在晚期NSCLC 發(fā)病過程中新生血管生成發(fā)揮著重要作用，b-FGF 是一種血管生成因子，可對整合素、蛋白酶及膠原酶等活性產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)新毛細(xì)血管網(wǎng)形成，對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為產(chǎn)生影響[16]。TSGF 是糖類物質(zhì)總稱，一旦形成惡性腫瘤，可導(dǎo)致大量腫瘤血管生成，由此可將其作為NSCLC 診斷指標(biāo)。VEGF 可結(jié)合受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，激活絡(luò)氨酸激酶，達(dá)到促進(jìn)腫瘤增殖及遷移的目的。大量研究證實(shí)，VEGF、TSGF、b-FGF 在NSCLC 患者中呈高表達(dá)[17～19]。CEA、NSE 及CYFRA21-1 均是NSCLC的腫瘤標(biāo)志物，不僅可用于評估疾病程度，還可評估療效。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療6 周后VEGF、TSGF、b-FGF、CEA、NSE 及CYFRA21-1 水平均低于對照組，提示卡瑞利珠單抗用于NSCLC 治療，可抑制新生血管生成，并下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。分析原因，可能是由于卡瑞利珠單抗可對腫瘤血管正?；a(chǎn)生促進(jìn)作用，以提高腫瘤氧合指數(shù)，同時(shí)可提高其放射敏感性，對腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而抑制新生血管生成[20]。

綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑用于NSCLC 治療，可提高療效，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)患者生活質(zhì)量提高。