胱抑素C、尿白蛋白-肌酐比值與妊娠期高血壓疾病腎損傷的相關(guān)性研究

陳倩，周瑞嫻，郭海香，朱麗，周幼芳，陳玉婷，華建江

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)是妊娠期所特有的一種原因不明、累及多系統(tǒng)的極為嚴(yán)重的疾病，嚴(yán)重影響母嬰健康[1-2]，腎臟是妊娠期高血壓受累的主要器官之一。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)能精確反映腎小球?yàn)V過(guò)功能[3]，尿蛋白質(zhì)水平檢測(cè)是反映腎臟功能損傷的敏感標(biāo)志之一，24 h尿蛋白定量是較準(zhǔn)確而傳統(tǒng)的測(cè)定尿蛋白的方法，但影響因素較多，尿白蛋白-肌酐比值 (albumin-creatinine ratio,ACR)能消除影響因素從而較準(zhǔn)確地反映 24 h尿蛋白定量，因而更能準(zhǔn)確地診斷出腎損傷[4]。本研究通過(guò)測(cè)定血清Cys-C水平、尿ACR、24 h尿蛋白定量，分析Cys-C水平、尿ACR在妊娠期高血壓疾病腎損傷及母嬰結(jié)局中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年7月至2021年6月在深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院的HDP患者58例(按診斷標(biāo)準(zhǔn)分組：子癇前期組28例，重度子癇前期組30例)，選擇同期住院的正常孕產(chǎn)婦32例作為對(duì)照組，各組研究對(duì)象年齡、分娩孕周的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。均為單胎初產(chǎn)婦，既往無(wú)特殊病史，病歷資料均完整，自愿參加本次研究，并經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

抽取孕婦外周靜脈血5 mL，采用免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素c(Cys-C)；次晨隨機(jī)留取清潔的中段尿10 mL，以1 500 r/min的速度離心10 min，取上清液，采用日立公司生產(chǎn)的DCA2000型自動(dòng)分析儀檢測(cè)尿白蛋白(albumin，ALB)、尿液肌酐(serum creatinine，Cr)，計(jì)算ACR；記錄24 h尿液總量，采用免疫比濁法測(cè)定24 h尿蛋白定量；分析Cys-C、ACR與24 h尿蛋白的相關(guān)性；

1.3 比較HDP各組孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率

包括圍生期并發(fā)癥(胎盤早剝、產(chǎn)后出血)；圍生兒不良結(jié)局(胎兒窘迫、早產(chǎn)兒、新生兒窒息(新生兒Apgar評(píng)分1～5分鐘≤7分)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

HDP患者58例，其中子癇前期組28例，重度子癇前期組30例，兩組年齡分別為(26.5±0.4)歲、(28.3±0.3)歲，孕周分別為 (37.5±0.2)周、(34.2±0.3)周；對(duì)照組32例，年齡(29.1±0.5)歲，孕周(38.4±0.3)周。兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組血清Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白比較

子癇前期組和重度子癇前期組Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白水平均大于對(duì)照組(P<0.05)。重度子癇前期組Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白水平大于子癇前期組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 3組血清Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白比較

2.3 3組血清Cys-C、ACR、24 h尿蛋白水平與HDP相關(guān)性

血清Cys-C、ACR、24 h尿蛋白水平與HDP病情的嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(r=0.639、0.698、0.792，P<0.05)。

2.4 3組不良孕產(chǎn)分娩后不良母嬰結(jié)局

比較3組不良母嬰結(jié)局，隨著尿蛋白升高，不良妊娠結(jié)局包括胎盤早剝、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction,FGR)，新生兒窒息發(fā)生率逐漸升高，子癇前期組和重度子癇前期組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組孕婦妊娠不良結(jié)局比較[例(%)]

2.5 血清Cys-C水平、隨機(jī)尿ACR與妊娠不良結(jié)局相關(guān)性

經(jīng)Spearman相關(guān)分析，血清Cys-C水平、隨機(jī)尿ACR與妊娠不良結(jié)局呈正相關(guān)(r=0.657，0.634，P<0.05)。

3 討論

HDP是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病率及死亡率升高的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理生理改變多樣，基本病理生理變化是全身小血管痙攣，內(nèi)皮損傷和局部缺血[5]，腎臟可作為反映這一變化的窗口，腎損害是判斷HDP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一[6]。傳統(tǒng)的血清學(xué)指標(biāo)如肌酐、血尿素氮等可有效評(píng)價(jià)患者腎功能，但由于腎臟代償功能較為強(qiáng)大，這些指標(biāo)在腎功能受損早期升高不明顯，而僅當(dāng)腎臟濾過(guò)率降低至50%時(shí)，相關(guān)指標(biāo)才能被檢測(cè)出異常，可能會(huì)錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[6-7]。Johns SE等[8]研究認(rèn)為，HDP患者發(fā)生腎損害早期階段一般無(wú)特征性臨床癥狀，腎功能生化檢查也處于正常水平。妊娠期婦女表現(xiàn)出過(guò)度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化，腎血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小球及腎小管缺血壞死[9]。因此，對(duì)妊娠期腎功能的變化要引起足夠的重視，選擇理想的腎損害診斷指標(biāo)，對(duì)妊娠期高血壓疾病腎損害的診斷和治療有重要的意義。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，相對(duì)分子質(zhì)量小，在機(jī)體中的生成速度相對(duì)穩(wěn)定，腎臟是Cys-C唯一的濾過(guò)和代謝器官，主要由腎小球?yàn)V過(guò)決定，幾乎完全由腎小球自由濾過(guò)，在腎臟的近曲小管被重吸收到腎小管上皮細(xì)胞和腎臟的間質(zhì)細(xì)胞組織中，并被充分降解清除，而不返回血液中[10-11]，且不受性別、肌肉含量、進(jìn)食狀態(tài)等個(gè)體因素以及腫瘤、免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病等多種病理因素的影響[12]，而腎小管并不重吸收和分泌Cys-C[13-14]，因此，Cys-C在機(jī)體血液中濃度相對(duì)恒定，其血清中的濃度水平能精確反映腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)[15]，是反映早期腎損害的有效指標(biāo)[16-17]。當(dāng)腎小球有輕微的損傷時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙，血液中Cys-C濃度就會(huì)迅速地升高，為腎功能損傷特別是輕微和早期受損病變中腎小球?yàn)V過(guò)功能的變化提供了快速、精確而又簡(jiǎn)單的方法，敏感性和特異性極高。研究發(fā)現(xiàn)，在腎功能輕度損傷早期，腎小球?yàn)V過(guò)率仍處于正常范圍時(shí)，即可出現(xiàn)血清Cys-C水平明顯升高[18]。同時(shí)，Cys-C作為最主要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，在血管壁蛋白酶與抗蛋白酶活動(dòng)的平衡中起著重要作用，當(dāng)血管壁損傷、氧化應(yīng)激時(shí)，炎性細(xì)胞因子增加，刺激多種組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)，血清Cys-C水平增高，通過(guò)提高與同型半胱氨酸(Hcy)水平，增強(qiáng)機(jī)體的氧化應(yīng)激、一氧化氮途徑，損傷微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，是反映血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激的敏感指標(biāo)[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，HDP組Cys-C水平高于對(duì)照組，說(shuō)明HDP患者存在Cys-C水平升高現(xiàn)象， Cys-C水平隨HDP患者病情加重而升高，與陳婷婷等[21]的研究結(jié)果一致。

正常情況下，由于腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管的重吸收，尿中的蛋白量甚微。在妊娠期間，隨著孕周增加，全身血容量增加，腎小球高灌注，尿蛋白的排泄量增多，出現(xiàn)生理性蛋白尿，但蛋白量少[22]。妊娠期高血壓疾病，由于腎小動(dòng)脈痙攣，腎血流量減少，腎臟缺血缺氧，血管壁通透性增加，出現(xiàn)大量蛋白尿[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿蛋白水平增高，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率增加，和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局密切相關(guān)，由于大量蛋白流失，母體在低蛋白血癥的刺激下合成大量脂質(zhì)及脂蛋白，致使胎盤血管形成動(dòng)脈粥樣硬化和微血管血栓形成，胎盤灌注不足導(dǎo)致胎盤絨毛廣泛壞死、栓塞，致使母胎養(yǎng)分及氧的交換發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致不良圍產(chǎn)兒結(jié)局[24-26]。

24 h尿蛋白定量是較準(zhǔn)確而傳統(tǒng)的測(cè)定尿蛋白的方法，是診斷和衡量妊娠期高血壓疾病病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[27]，長(zhǎng)期以來(lái)被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)尿蛋白含量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，由于腎臟白蛋白排泄率有時(shí)間差異，受尿液濃度、尿量、標(biāo)本的保存和處理、治療以及患者依從性等影響，其常致尿蛋白定量測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確，且需多次檢測(cè)，不僅增加患者的費(fèi)用，還延長(zhǎng)獲取檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的時(shí)間，時(shí)效性較差，操作費(fèi)時(shí)，臨床應(yīng)用受到一定的限制[28-29]。人體內(nèi)生肌酐主要是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，其排泄率是相對(duì)恒定的，正常情況下或腎輕度受損時(shí)肌酐排出量是基本上保持恒定的。由于尿白蛋白與尿肌酐的排出量均受相同因素影響而產(chǎn)生波動(dòng)，單獨(dú)檢測(cè)某一項(xiàng)指標(biāo)會(huì)產(chǎn)生一定的片面性，而ACR消除了時(shí)間和尿液濃度、尿量等的影響，保持相對(duì)恒定，具有簡(jiǎn)單、方便、快速，患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，能較準(zhǔn)確地反映 24 h尿蛋白定量，可更準(zhǔn)確地診斷出腎損傷[30]，近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者推薦使用隨機(jī)ACR代替24 h尿蛋白定量，并將它用于子癇前期的診斷[31]。

血清Cys-C水平和隨機(jī)尿ACR升高與妊娠期高血壓疾病患者不良妊娠結(jié)局有一定的關(guān)系，有望替代24 h尿蛋白定量，更為快捷、簡(jiǎn)便地評(píng)估子癇前期病情嚴(yán)重程度。臨床上在重視血壓和 24 h 尿蛋白監(jiān)測(cè)的同時(shí)，更應(yīng)重視對(duì)妊娠期高血壓患者常規(guī)進(jìn)行血清Cys-C水平和ACR監(jiān)測(cè)，以便能更早發(fā)現(xiàn)腎臟損害情況，可以在一定程度上更快捷、方便地評(píng)估和判斷妊娠期高血壓病情嚴(yán)重程度。