心房顫動患者應用華法林和利伐沙班顱內(nèi)出血風險的比較

王明杰，厲菁，吳旻月，張華，宣學習

鄭州市第七人民醫(yī)院/鄭州市心血管病醫(yī)院/南方醫(yī)科大學附屬河南心血管病醫(yī)院，鄭州 450016

心房顫動（atrial fibrillation，AF）簡稱房顫，是臨床中最常見的心律失常之一，相關研究表明［1］，AF 的發(fā)病率隨著年齡的增長而提高，70 歲以上老人AF 的發(fā)病率高達11%。此外，部分AF患者無癥狀或癥狀不明顯，未接受正規(guī)醫(yī)學診斷和治療，其真實發(fā)病率可能更高。AF 患者發(fā)生卒中、心力衰竭（heart failure，HF）等心腦血管并發(fā)癥的風險較高，具有較高的致死率和致殘率，嚴重影響患者壽命及生存質(zhì)量。規(guī)律的抗凝治療可有效降低非瓣膜性AF 患者血栓栓塞風險［2］。華法林作為香豆素類抗凝劑的一種，曾被認為是AF 抗凝治療的首選藥物。但近年來，應用華法林后出血的報道日益增多，且其易與食物和藥物發(fā)生相互作用影響療效，在使用時需要頻繁地監(jiān)測患者血藥濃度，控制凝血指標國際標準化比值（international normalized ratio，INR）于2～3 之間［2］。鑒于華法林的使用限制問題及不足，研發(fā)一種能夠有效抗凝并彌補華法林相關不足的新型抗凝藥非常重要。以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）為AF 治療帶來了新選擇。NOACs 服用方法簡單且安全，不受食物影響，無需頻繁監(jiān)測凝血功能。相關研究表明［3］，相對于華法林，利伐沙班可降低非瓣膜性AF 患者卒中發(fā)生率并改善卒中嚴重程度。出血是抗凝治療常見并發(fā)癥，目前已有相關研究報道應用利伐沙班后出現(xiàn)自發(fā)性玻璃體出血［4］、咽后出血［5］、腎上腺出血［6］、脊柱出血［7］。顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）是抗凝治療的并發(fā)癥，可能危及患者生命。相對于華法林而言，利伐沙班可限制血腦屏障破壞及血腫擴大［8］。國外關于利伐沙班導致ICH 的研究較多［9-10］，但我國關于華法林和利伐沙班致ICH 風險的研究報道較少。因此，本研究旨在比較本院患者接受華法林和利伐沙班治療AF 后發(fā)生ICH 的風險，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017 年1 月～2019 年6 月因ICH入住本院的非瓣膜性AF 患者381 例作為研究對象。根據(jù)患者服用抗凝藥物種類，分為華法林組（n=207）和利伐沙班組（n=174）。華法林組口服華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314，規(guī)格2.5mg）；利伐沙班組口服利伐沙班片（Bayer AG，國藥準字J20180076，規(guī)格10mg）。華法林組：男性138 例，女性69 例；年齡69～80 歲，平均年齡（75.5±5.9）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）（29.1±3.2）。利伐沙班組：男性109 例，女性65 例；年齡64～78 歲，平均年齡（72.1±5.3）歲；BMI（27.8±2.7）。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究符合本院倫理委員會批準（倫理批件號2021092102）。由于本試驗為回顧性研究，倫理委員會豁免知情同意書的獲取。

納入標準：①符合歐洲心臟病學會2019 年制定的非瓣膜性AF 診斷標準者［2］。②非瓣膜性心房顫動出血風險評分（HAS-BLED）和卒中風險評分（CHA2DS2-VASc）≥2 分，需抗凝治療者［2］。

排除標準：①既往有ICH 病史者。②繼發(fā)于外傷或其他出血性疾病的ICH 者。③近期（<30 天）有卒中病史者。④需要雙聯(lián)抗血小板治療者。⑤有嚴重的感染、肝腎功能不全、惡性腫瘤者。

1.2 研究方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集并記錄患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、服藥史等人口統(tǒng)計學特征和血小板計數(shù)、血脂、INR、C 反應蛋白（CRP）等實驗室檢查數(shù)據(jù)，并計算CHA2DS2-VASc 評分及HAS-BLED 評分。2≤HAS-BLED 評分<3 分者，給予利伐沙班片10mg/d；HAS-BLED 評分≥3 分者，給予利伐沙班片5mg/d。治療期間根據(jù)患者病情調(diào)整藥物劑量。

1.3 ICH 診斷標準

ICH 定義為突發(fā)的噴射性嘔吐、劇烈頭痛、生命體征不穩(wěn)定、神經(jīng)功能缺陷等癥狀和體征，經(jīng)腦血管造影、腦CT 平掃、腦脊液檢查等輔助檢查手段提示有出血灶。ICH包括硬膜下血腫、硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實質(zhì)內(nèi)出血及腦室內(nèi)出血等亞型。ICH 發(fā)生后依據(jù)出血量、患者綜合狀況選擇藥物保守治療、外科治療或康復治療。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

華法林組收縮壓、血脂異常比例高于利伐沙班組，而血小板計數(shù)少于利伐沙班組（P<0.05）。兩組間的年齡、性別、舒張壓、心率、BMI、糖尿病、吸煙、飲酒、肌酐、INR 比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。ICH 事件發(fā)生率比較，華法林組（21 例）高于利伐沙班組（13 例），具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

表1 兩組患者基線資料比較

BMI：體重指數(shù)；INR：國際標準化比值；ICH：顱內(nèi)出血

2.2 ICH 危險因素的多因素Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生ICH 為因變量，將兩組間有統(tǒng)計學差異的指標納入多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，高血壓、血小板計數(shù)、服用華法林均為ICH 的危險因素。見表2。

表2 ICH 危險因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

近年來，AF 發(fā)生率日益升高，且并發(fā)癥較多、預后較差，導致AF 的抗凝治療話題熱度不減。AF患者心臟電生理活動紊亂、泵功能受損，從而影響心臟機械活動，引起血液湍流，增加血栓形成風險。脫落栓子會隨著血流運行，可能導致栓塞事件的發(fā)生。因此，AF 患者應及時規(guī)律接受合適的抗凝治療。凝血因子（Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）抑制凝血酶產(chǎn)生，同時也能抑制因子Ⅱ活化。華法林是多靶點（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）非選擇性香豆素類抗凝藥物，其在AF 抗凝治療中具有重要作用。但隨著時間的推移，華法林起效慢、安全治療窗口窄、需常規(guī)監(jiān)測凝血功能、出血等不良反應較多的弊端逐漸顯露。近年來，NOACs為AF 患者的抗凝治療提供了新選擇。NOACs 作用于凝血瀑布反應的最后一個環(huán)節(jié)，直接滅活凝血酶（Ⅱa），從而達到抗凝目的。這類藥物起效迅速、無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，可與較少的藥物相互作用，受到了很多臨床醫(yī)生的青睞。利伐沙班作為NOACs 的一種，近年來備受人們關注。ICH 是一種具有致命風險的大出血，且其發(fā)病率和致殘率居高不下，魏倩等［11］對NOACs 及維生素K 拮抗劑相關的腦出血風險進行對比，發(fā)現(xiàn)NOACs 相關的腦出血風險低于維生素K 拮抗劑相關的腦出血風險，且血腫體積更小，預后更好。Evans 等［12］的研究中，對4846 例服用利伐沙班治療的非瓣膜性AF 患者進行12 周的隨訪評估出血事件時發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可降低胃腸道、泌尿生殖道和ICH 事件的發(fā)生風險。Coleman 等［13］分析研究了1896 例使用利伐沙班和4848 例使用華法林的非瓣膜性AF、終末期腎病或接受血液透析患者的大出血風險，結(jié)果提示與華法林相比，利伐沙班可降低上述患者出血事件的發(fā)生率。

本研究中，ICH 的發(fā)生率高于既往隨機對照研究報告的非瓣膜性AF 患者的ICH 發(fā)生率，推測此差異主要與本研究中納入受試者多為老齡患者有關。這與相關文獻［14-15］證明應用抗凝藥物的患者的出血風險隨年齡增長而增加的研究結(jié)論相符。本研究結(jié)果顯示，利伐沙班組患者血脂異常比例較低。膽固醇是各種細胞膜及離子通道的重要組成部分，低膽固醇使細胞內(nèi)滲透壓及離子通量增加、細胞內(nèi)環(huán)境紊亂、引起細胞壞死［16］。有研究認為低膽固醇是腦實質(zhì)出血的預測因子［17］。另外，本研究中華法林組血脂異常和高血壓的比例高于利伐沙班組，提示華法林組患者的冠心病危險因素較多。一項試驗結(jié)果顯示［18］，接受冠狀動脈支架置入術(shù)并分配至三聯(lián)療法的心肌梗死患者的 ICH 發(fā)生率較高（1.1%）。在一項包括 3137 例出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的回顧性病例對照研究中［19］，也提出了華法林的使用與出血性卒中的風險大大增加和蛛網(wǎng)膜下腔出血的風險中度增加有關。本研究也發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，利伐沙班可減少ICH 事件的發(fā)生。多因素Logistic 回歸分析調(diào)整混雜因素后，華法林仍是ICH 的重要危險因素。利伐沙班半衰期較短，且僅影響凝血級聯(lián)反應的1 個下游因子；而華法林半衰期較長且抑制多種凝血因子。應用華法林患者的血小板計數(shù)低于應用利伐沙班的患者。血小板活化、聚集是凝血瀑布反應中的重要一環(huán)，提示華法林可以更廣泛地影響機體的凝血功能，從而導致ICH 的發(fā)生風險較高［20］。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，其研究結(jié)果需多中心前瞻性研究進一步證實。其次，無法完全排除其他混雜因素存在的可能性，或者可能缺少對未知或不可控的協(xié)變量的調(diào)整。未來我們將進一步開展研究，以證實本研究結(jié)果。