色胺類物質(zhì)藥理作用及臨床研究進展

李楠，何浩，李鋒，魏佳韻，喬艷玲，4，王優(yōu)美，4，徐鵬，4，狄斌

（1.中國藥科大學藥學院，江蘇南京 210009；2.國家禁毒委員會辦公室-中國藥科大學禁毒關鍵技術聯(lián)合實驗室，北京 100193；3.山東省日照市五蓮縣公安局，山東日照 262300；4.毒品監(jiān)測管控與禁毒關鍵技術公安部重點實驗室，公安部禁毒情報技術中心，北京 100193）

色胺類物質(zhì)（tryptamines）是一類以色胺為母核的化學物質(zhì)，具有與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）相似的化學結(jié)構和藥理作用，通過與5-HT 受體結(jié)合產(chǎn)生致幻效應，其致幻效應強烈，作用時間長，嚴重威脅吸食者健康和公共安全。對色胺類物質(zhì)吲哚核上不同位置的化學修飾造成了該類物質(zhì)之間理化性質(zhì)和藥效的差異，主要的5個化學修飾位點見圖1。

色胺類物質(zhì)包括天然色胺類物質(zhì)和合成色胺類物質(zhì)，目前確認的該類物質(zhì)已累計達到53 種［1］。早在1972 年，色胺類物質(zhì)就被發(fā)現(xiàn)存在于植物的根莖中，因具有致興奮作用，在南美洲地區(qū)一些土著居民的宗教儀式上被使用［2］。近年來，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)一些合成色胺類物質(zhì)，并漸漸取代傳統(tǒng)致幻劑被濫用，在美國和加拿大等國尤為嚴重，隨著相關案例報道逐漸增多，色胺類物質(zhì)濫用也引起了世界各國的關注。作為新型精神活性物質(zhì)中的一大類，色胺類物質(zhì)更新速度快且相關研究匱乏，使得針對該類物質(zhì)的管控尤為困難。本文綜述色胺類物質(zhì)的濫用情況和管控狀況及藥理作用和臨床研究進展，以期為后續(xù)相關研究提供參考。

1 濫用情況

人類使用天然色胺類物質(zhì)已有上千年的歷史，賽洛斯（psilocin）和賽洛西賓（psilocybin）是最為常見的天然色胺類物質(zhì)，存在于墨西哥裸蓋菇中，因而這類蘑菇也被稱為“致幻蘑菇”，印度、墨西哥、澳大利亞及一些南美洲國家的土著居民在祭祀等宗教儀式上經(jīng)常食用這類蘑菇［3］。這類蘑菇在我國云南等地也有分布，但濫用較少，僅2016 年出現(xiàn)1 例食用“致幻蘑菇”致精神障礙的報道［4］。N，N-二甲色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）是一種存在于致幻飲料“死藤水”（ayahnasca）中的天然色胺類物質(zhì)，在南美洲亞馬遜地區(qū)的一些部落中被廣泛濫用。另一種天然色胺類物質(zhì)5-甲氧-DMT（5-methoxy-DMT，5-MeO-DMT）則來源于科羅拉多河蟾蜍的皮膚分泌物和毒液中［5］。根據(jù)2020 年全球藥物使用調(diào)查（Global Drug Survey）發(fā)布的致幻藥物使用調(diào)查報告，色胺類物質(zhì)濫用以“致幻蘑菇”和DMT 最為嚴重，在使用致幻劑的人群中分別占16.1%和4.8%，與2019年（14.8%和4.2%）相比均有所增多［6］。2019 年，歐洲19 個國家報告繳獲“致幻蘑菇”案例950 起，16 個國家報告繳獲DMT 案例300 起，但由于檢測手段的局限性，這2 種物質(zhì)的真實濫用情況可能被低估［1］。

20 世紀60 年代，吸食麥角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）者逐漸增多，合成色胺類物質(zhì)因具有與LSD 相似的致幻作用通常以片劑或粉末的形態(tài)出售，也可被制成油劑在同性戀群體中使用。5-甲氧-N，N-二異丙色胺（5-methoxy-N，N-diisopropyl tryptamine，5-MeO-DiPT）是一種常見的合成色胺類物質(zhì)，俗稱“狐貍”或“火狐貍”。2001年，美國首次報道了5-MeO-DiPT濫用問題［7］，而后在日本等國也出現(xiàn)濫用情況［8］，近幾年國內(nèi)男同性戀群體中流行的“犀牛液”的主要成分也是5-MeO-DiPT［9］。與LSD 化學結(jié)構相似的其他色胺類物質(zhì)，如N，N-二烯丙色胺（N，N-diallyltryptamine，DALT）、5-甲氧-N，N-二烯丙色胺（5-MeODALT）和5-甲氧-N-甲-N-異丙色胺（5-methoxy-N-methyl-N-isopropyltryptamine，5-MeO-MiPT）等也陸續(xù)被合成并濫用［10］。

根據(jù)聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室發(fā)布的《2021 年世界毒品報告》，在2015-2019 年間發(fā)現(xiàn)的新型精神活性物質(zhì)中，合成大麻素類數(shù)量最多，其次是合成卡西酮類、苯乙胺類和色胺類［11］。值得注意的是，雖然2019年市場上新出現(xiàn)的合成大麻素類物質(zhì)數(shù)量有所減少，但色胺類物質(zhì)數(shù)量卻有所增多。

2 藥理作用

色胺類物質(zhì)具有與5-HT 相似的化學結(jié)構，可激活5-HT 受體產(chǎn)生致幻效應、致幻劑持續(xù)性感覺障礙等精神效應，致幻效應是色胺類物質(zhì)最為明顯的精神效應。目前普遍認為，色胺類物質(zhì)產(chǎn)生致幻作用的機制與其與5-HT2A受體的結(jié)合有關，不同色胺類物質(zhì)與5-HT2A受體親和力不同。相關研究發(fā)現(xiàn)，色胺類物質(zhì)的致幻效應可被5-HT2A受體特異性拮抗劑M100907 所阻斷，這也證實了5-HT2A受體是色胺類物質(zhì)致幻作用的靶點［12］。5-HT2A受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，主要分布在大腦皮質(zhì)區(qū)域，在海馬、丘腦核、下丘腦的乳突體和中腦的不同核團中也有分布［4］。此外，5-HT2A受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，偶聯(lián)的G 蛋白主要有Gq/11蛋白和Gi/o蛋白。相關研究發(fā)現(xiàn)，色胺類物質(zhì)可特異性激活Gi/o蛋白介導的信號通路，引起細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）的磷酸化，此通路可能是介導致幻劑效應的主要通路［4，13］。目前普遍認為色胺類物質(zhì)成癮性較弱，但可導致吸食者急性中毒和死亡。

2.1 藥動學

賽洛西賓能迅速被人體吸收，大部分被肝中的磷酸酶去磷酸化產(chǎn)生具有精神活性的代謝產(chǎn)物賽洛斯，后者能透過血腦屏障，到達相應的腦區(qū)并產(chǎn)生精神活性作用［3］。賽洛斯主要通過小腸和肝中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝為賽洛斯-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物；也有一部分通過其他Ⅱ相酶代謝為4-羥吲哚-3-乙酸或4-羥吲哚-3-乙醇，但參與其中的具體代謝酶目前尚不清楚；賽洛斯的代謝產(chǎn)物均經(jīng)腎排出體外［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，口服賽洛西賓在健康成年人中的消除半衰期約為（3.0±1.1）h，不同給藥方式和個體差異會影響賽洛西賓的半衰期。

與賽洛西賓不同，DMT、二乙色胺（diethyltryptamine，DET）和5-MeO-DMT 等主要在單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的作用下，通過氧化脫氨作用代謝為相應的吲哚乙酸衍生物，因此常常與MAO 抑制劑同時使用以增強其藥效［15］。如南美亞馬遜地區(qū)的一些部落用于宗教儀式的“死藤水”中，除了含有主要成分DMT 外，還添加了一種名為β-咔啉的生物堿（即一種MAO抑制劑），共同服用后產(chǎn)生的精神效應可持續(xù)4 h［16］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，DMT在以吸煙的方式使用或與MAO 抑制劑同時口服的情況下，則通過細胞色素P450酶代謝［17］。

5-MeO-DiPT 和5-MeO-MiPT 等由于含有相似的化學結(jié)構，代謝途徑也類似，大部分均通過細胞色素P450 酶代謝，代謝產(chǎn)物隨尿液排出［18］。一些合成色胺類物質(zhì)起效快，作用時間長，如5-MeODALT 口服15 min 后即可起效，5-甲氧-α-甲色胺（5-methoxy-alpha-methyltryptamine，5-MeO-AMT）口服劑量為2.5～4.5 mg時作用時間長達12～18 h［10］。

2.2 藥效學

2.2.1 致幻效應

致幻效應是色胺類物質(zhì)最突出的精神效應，是一種視覺、聽覺和觸覺等感覺上的主觀效應，如服用“死藤水”后會產(chǎn)生一種“靈魂出竅”的感覺［19］。根據(jù)一位α-甲色胺（alpha-methyltryptamine，AMT）使用者的記錄，食用AMT 后感受到“腦部和身體開始加速向前運動”，幾小時后轉(zhuǎn)變?yōu)橐曈X上的致幻效應［10］。相關研究顯示，在色胺類物質(zhì)主要的5 個化學修飾位點（圖1）中，3 位甲基化、4 位羥基化和5 位甲氧基化均能增強與5-HT2A的親和力，增強致幻效應；1 和2 位上的取代可改變色胺類物質(zhì)與苯乙胺類致幻劑的受體相互作用譜［20］。此外，隨著3 位甲基的引入，親脂性增強，更易透過血腦屏障，也是其致幻效應增強的原因之一［20］。經(jīng)典致幻劑如LSD 和2，5-二甲氧-4-碘苯丙胺與5-HT2A受體具有高親和力，能激動5-HT2A受體。放射性配體結(jié)合實驗證實，賽洛西賓、DMT、5-MeO-DiPT和5-MeOMiPT 等色胺類物質(zhì)與5-HT2A受體均有不同程度的親和力［21］。

2.2.2 致幻劑持續(xù)性感覺障礙

致幻劑持續(xù)性感覺障礙（hallucinogen-persisting perception disorder，HPPD）是目前公認的致幻劑不良作用，是一種以長期或反復出現(xiàn)的感覺障礙為癥狀的綜合征，主要表現(xiàn)為視覺障礙，被稱為“閃回”現(xiàn)象，如幾何假性幻覺、光暈、顏色和（或）燈光閃爍、運動知覺障礙、殘影及弱視等，且可能伴隨焦慮、抑郁樣行為［22］。HPPD 發(fā)病率較低，目前發(fā)病機制尚不清楚，尚無有效的治療手段。一項針對LSD、賽洛西賓和DMT 等致幻劑使用者的網(wǎng)絡問卷調(diào)查了他們使用致幻劑后的視覺變化，其中22%使用者表示，使用致幻劑后出現(xiàn)短暫的“閃回”現(xiàn)象，10%使用者產(chǎn)生長期視覺障礙［23］。

2.2.3 成癮性

目前關于色胺類物質(zhì)成癮性的研究較少，但普遍認為其成癮性較弱。條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）實驗和自身給藥實驗是評估物質(zhì)成癮性的經(jīng)典實驗。Abiero 等［24］采用CPP 實驗和自身給藥實驗評估5-MeO-AMT 的成癮性，發(fā)現(xiàn)小鼠第1 天ip 給予5-MeO-AMT 3 mg·kg-1，第2 天ip 給予生理鹽水，以此順序交替給藥并連續(xù)訓練8 d后，小鼠不能產(chǎn)生CPP行為；大鼠連續(xù)7 d 每天ip 給予5-MeO-AMT 0.3 mg·kg-1后，未產(chǎn)生自身給藥行為。Abiero 等［25］采用相似的方法評估了吡咯烷基色胺、哌啶基色胺、N，N-二丁色胺和2-甲色胺4 種色胺類物質(zhì)的成癮性，發(fā)現(xiàn)這4 種物質(zhì)在ip 給予3 mg·kg-1時均不能誘導小鼠產(chǎn)生CPP 行為，ip 給予0.3 mg·kg-1時亦均不能誘導大鼠產(chǎn)生自身給藥行為。

2.2.4 毒性和致死性

大量案例報道了服用色胺類物質(zhì)后發(fā)生急性中毒的情況，吸食者使用色胺類物質(zhì)后除了產(chǎn)生致幻效應，通常還伴隨著欣快感增加，并且產(chǎn)生焦躁易怒、高熱、心動過速和惡心等癥狀。毒性與劑量相關，如一次性口服AMT 5～10 mg即產(chǎn)生明顯的精神效應，20～30 mg 產(chǎn)生的致幻效應可持續(xù)24 h，60～80 mg 產(chǎn)生更加強烈的精神效應，＞150 mg 可能有致死風險［5］。文獻報道，人服用5-MeO-DiPT 會導致橫紋肌溶解癥［26］；此外，F(xiàn)use-Nagase 等［27］還報道了1例5-MeO-DiPT 致妄想癥。相關動物實驗還顯示，色胺類物質(zhì)可對認知和記憶功能造成損害［28］。

色胺類物質(zhì)致死案例鮮有報道。2003年，美國邁阿密市報道了美國第1 例與AMT 有關的死亡案例，死者血藥濃度為2.0 mg·L-1［29］。2006 年，日本報道了1 例男同性戀使用5-MeO-DiPT 中毒致死的案例，尸檢結(jié)果顯示，死因是5-MeO-DiPT過量所致的急性心力衰竭［30］。

3 臨床研究

盡管多數(shù)色胺類物質(zhì)被多國列為管控藥品，但由于其毒性較低、不易成癮，且一些色胺類物質(zhì)對生理、認知、情感和腦功能都有積極作用，故被認為在治療物質(zhì)使用障礙、抑郁癥、焦慮癥和強迫癥等疾病方面具有較大潛力［31］。

3.1 物質(zhì)使用障礙

物質(zhì)使用障礙（substance use disorders，SUD）是指使用精神活性物質(zhì)導致的精神障礙，包括急性中毒、成癮和戒斷綜合征等。酒精、煙草、麻醉藥品和毒品的濫用均可導致SUD。目前，一些小規(guī)模開放性試驗已經(jīng)證實，賽洛西賓在SUD治療方面取得了顯著療效。Nielson 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，賽洛西賓口服劑量為0.3 和0.4 mg·kg-1時，對治療酒精依賴有顯著療效，且無明顯的治療相關不良事件。Johnson等［33］研究發(fā)現(xiàn)，在15 周的手動認知行為療法中，賽洛西賓（0.29 和0.43 mg·kg-1）作為戒煙的輔助措施，在6 個月的隨訪中，15 例參與者中有12 例（80%）在生物學上被確認為戒煙成功。

3.2 抑郁癥和焦慮癥

抑郁癥主要表現(xiàn)為持久的心境低落、自我封閉、內(nèi)疚感和自殺傾向等，焦慮癥是以社會心理困擾為主的神經(jīng)癥，抑郁癥常常與焦慮癥相伴，是常見的2種精神疾?。?4］。常規(guī)藥物和社會心理干預可用于治療這些疾病，但效果有限。例如，AMT 最早就是作為一種抗抑郁藥開發(fā)的，曾以“Indopan”的商品名在俄羅斯銷售，后因其不良反應被停用［5］。對傳統(tǒng)療法無效的患者，“死藤水”或賽洛西賓等致幻劑輔助療法可能成為有希望的替代方法。Palhano-Fontes 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，單劑量“死藤水”（1 mL·kg-1）對難治性抑郁癥具有顯著的治療作用。Carhart-Harris 等［36］研究了賽洛西賓在耐藥性抑郁癥患者中的療效和安全性。12 例患者（男女各6例）接受2劑賽洛西賓（初始10 mg，后續(xù)25 mg），中間均提供了心理治療。在3 個月的隨訪中，抑郁癥癥狀快速自評量表和斯奈思-漢密爾頓快感量表評分顯示，7 例（約58%）達到緩解標準，并且未發(fā)生嚴重或意外的不良反應。2018 年，Carhart-Harris等［37］在另一項研究中也證實，賽洛西賓抗抑郁和抗焦慮作用顯著。

3.3 強迫癥

強迫癥屬于精神類疾病范疇，主要特征是反復出現(xiàn)思維上和行為上的強迫，病因尚不明確，多與心理、家族遺傳和神經(jīng)內(nèi)分泌特征等因素相關。目前，選擇性5-HT 再攝取抑制劑是治療強迫癥的一線藥物，但其治療緩解率僅為40%～60%［38］，因此，迫切需要更有效的新治療方案。Moreno 等［39］使用隨機雙盲臨床試驗研究了賽洛西賓對強迫癥患者的療效、安全性和耐受性，9 例強迫癥患者接受了口服賽洛西賓100～300 μg·kg-1的治療，記錄給藥后0，1，4，8和24 h生物學體征，并進行耶魯-布朗強迫癥狀量表和疼痛視覺模擬評分。結(jié)果顯示，所有受試者的強迫癥癥狀均有不同程度地降低，未觀察到明顯的不良反應，且劑量之間無差異性。

4 管控狀況

部分色胺類物質(zhì)已受到聯(lián)合國1971 年《精神藥物公約》的管控，如DMT，DET 和AMT，其他色胺類物質(zhì)在不同國家和地區(qū)的管控情況不同。賽洛西賓和賽洛斯在美國、英國、加拿大、日本和澳大利亞等國家受到了嚴格管控。然而值得注意的是，美國雖于1970 年就已將賽洛西賓和賽洛斯列為第一類物質(zhì)進行管控，但除加利佛尼亞州外，其他州持有“致幻蘑菇”的孢子仍然合法，這無疑為其在美國的管控增加了阻礙［40］。

在美國，5-MeO-DiPT 和5-MeO-DMT 分別于2004 年和2010 年被正式列為第一類藥物受到管控［41-42］。在澳大利亞，5-MeO-DMT 和5-MeO-AMT被列為《毒藥標準》附表9 中的物質(zhì)，禁止制造、持有、銷售和使用［43］。在瑞典，5-MeO-DMT，5-MeOAMT 和5-MeO-DiPT 于2004 年被列為“危險品”而禁止運輸［44］。5-MeO-DALT 在美國未被列為管控物質(zhì)，但在英國已于1971 年被列為《藥物濫用法案》管控物質(zhì)，在保加利亞、芬蘭和羅馬尼亞等國也受到了管控［45］。

我國于2015 年9 月24 日發(fā)布《非藥用類麻醉藥品和精神藥品列管辦法》，自2015 年10 月1 日起將AMT，5-MeO-DiPT，5-MeO-DALT，5-MeO-DMT和5-MeO-MiPT 正式列為管控物質(zhì)，于2021 年7 月1日起將5-MeO-AMT正式列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品》增補目錄［46-47］。

多數(shù)國家雖已立法對部分色胺類物質(zhì)進行管控，但整體而言，色胺類物質(zhì)在全球范圍內(nèi)的管控力度仍有待加強，尤其是近年來新出現(xiàn)的合成色胺類物質(zhì)，其原因可能與色胺類物質(zhì)毒性較低、成癮性低，且針對其毒性和成癮性的研究匱乏有關。

5 結(jié)語

色胺類物質(zhì)是一類能產(chǎn)生致幻效應的新精神活性物質(zhì)，其濫用人數(shù)在全球范圍內(nèi)逐漸增加，目前僅小部分色胺類物質(zhì)在一些國家和地區(qū)受到管控。雖然已有臨床試驗證明，色胺類物質(zhì)在治療物質(zhì)使用障礙、抑郁癥、焦慮癥和強迫癥等疾病方面具有治療潛力，但其安全性仍有待更深層次的研究。此外，有關色胺類物質(zhì)的成癮性和毒性研究數(shù)據(jù)有限，尤其是對近年來出現(xiàn)的新型色胺類物質(zhì)的研究非常匱乏，因此，亟需加快對色胺類物質(zhì)的相關研究，為其管控和臨床應用提供更多參考依據(jù)。