妊娠期脂代謝及其與妊娠期糖尿病的研究

劉玄慧 南延榮

摘要：妊娠期糖尿病近年來患病率逐年上升，對其發(fā)病機(jī)制的研究逐步過渡到了血脂代謝方面。妊娠期不同階段血脂代謝不同，早期血脂異于常人的改變讓我們注意到其重要性，尤其是對妊娠期并發(fā)癥所帶來的影響，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等。當(dāng)然，也有對胎兒的影響，如巨大兒、早產(chǎn)等。由于缺乏統(tǒng)一的妊娠期血脂參考范圍，多年來仍舊沿用正常非妊娠成人血脂的參考值，其實(shí)這對于妊娠期婦女來說還是有一定誤差，不宜完全照搬。也有很多地區(qū)研究了適合當(dāng)?shù)卦袐D的血脂參考區(qū)間，但是并不適合全國大部分地區(qū)的懷孕婦女。胰島素抵抗與血脂的異常代謝相輔相成，共同影響著妊娠期糖尿病的發(fā)生。如何早期地對異常變化的血脂進(jìn)行干預(yù)，也是眾多產(chǎn)科醫(yī)師及孕產(chǎn)婦所關(guān)注的焦點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：妊娠期;血脂;脂蛋白;血脂代謝;參考范圍;胰島素抵抗;妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿?。╣estational?diabetes?mellitus，GDM）是指在妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常。美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association，ADA）對GDM的診斷主要有兩種方法[1]，但更簡便、更易于被孕期婦女所接受的還是常規(guī)診斷方法，即9版教材所述。近年來由于孕婦營養(yǎng)需求不斷提高和優(yōu)化、因過度擔(dān)憂胎兒腹中情況引起的運(yùn)動量缺乏，以及周圍環(huán)境、氣候等因素干擾，GDM的發(fā)病情況不容樂觀。2019年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示其全球發(fā)病率約為14%[1]。2021年發(fā)表在世界糖尿病雜志上的研究說明，GDM在全球的患病率在9.3%到25.5%不等，而且在不斷攀升[2]。作為產(chǎn)科常見代謝性合并癥，其對孕產(chǎn)婦及胎兒會產(chǎn)生不同程度的不利影響及結(jié)局。目前國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)除外血糖因素，GDM還與血脂變化密切關(guān)聯(lián)。其大部分會并發(fā)血脂指標(biāo)的異常升高，并且這些血脂指標(biāo)的升高往往早于糖耐量異常的發(fā)現(xiàn)。此外，血脂異常還可引起其他妊娠期合并癥及不良結(jié)局，例如早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、巨大兒等。如果我們能在妊娠早期開始監(jiān)測血脂變化，適時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況，以便提前進(jìn)行生活方式、藥物或者其他方式等干預(yù)措施，就可適當(dāng)?shù)馗纳迫焉锏囊恍┎涣冀Y(jié)局及對母嬰近遠(yuǎn)期的影響?，F(xiàn)就對妊娠期血脂代謝的變化情況及其與妊娠期糖尿病的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1.血脂及脂蛋白

1.1血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱，廣泛存在于人體中。血脂有兩種來源，外源性脂質(zhì)從食物攝取入血，內(nèi)源性脂質(zhì)由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及其他各組織細(xì)胞合成后釋放入血。血脂雖說只占體內(nèi)脂類的極小一部分，但體內(nèi)及外源性攝取的脂類均需要在血液中運(yùn)轉(zhuǎn)并在各組織間代謝，所以血脂能適時(shí)地反應(yīng)體內(nèi)脂類代謝的情況。臨床上常用到的總膽固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）最能引起動脈粥樣硬化等糖尿病患者高危的、嚴(yán)重的心腦血管等意外。

1.2脂蛋白是指血脂和蛋白質(zhì)結(jié)合的總稱，是血脂的運(yùn)輸及代謝形式。與血脂結(jié)合的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白（apolipoprotein，APO），主要包括apoA、B、C、D、E等五大類。脂蛋白根據(jù)密度分為：乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。其中CM和VLDL主要是以甘油三酯為內(nèi)核，LDL和HDL主要是以膽固醇及其酯為內(nèi)核。CM主要將食物中攝取的外源性甘油三酯運(yùn)輸?shù)饺砀髌鞴偌敖M織，VLDL主要是將內(nèi)源性的甘油三酯運(yùn)輸?shù)饺?LDL是將肝內(nèi)的膽固醇運(yùn)輸?shù)饺斫M織，HDL則是將全身的膽固醇運(yùn)輸回肝臟組織進(jìn)行代謝，所以HDL與其他脂蛋白不同的點(diǎn)在于它是保護(hù)性因素[3]。

2.妊娠期血脂代謝及其參考值

孕婦為了維持妊娠、胎兒發(fā)育、產(chǎn)程啟動、產(chǎn)后哺乳及胎脂儲備等，母體內(nèi)血脂相應(yīng)地會出現(xiàn)輕度升高。正常妊娠時(shí)孕婦對胃腸道內(nèi)脂肪的吸收顯著增加，再加上繼發(fā)存在的高胰高血糖素血癥及胰島素抵抗[4]，脂肪動員加強(qiáng)，體內(nèi)雌孕激素的增加也會影響血脂的變化。正常情況下，母體內(nèi)存在一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機(jī)制，它使得血脂水平輕度升高且處于一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，這種在妊娠時(shí)出現(xiàn)的血脂正常升高的情況我們稱為生理性的血脂升高。在妊娠早期，最主要的代謝過程是脂肪組織中的脂肪蓄積，脂質(zhì)合成增加，可能與脂肪組織對胰島素的高敏感度有關(guān)。岳書帆、Roland等相關(guān)研究說明了隨著孕期的增加，血脂水平也在相應(yīng)增加，其中由以TG升高的幅度最明顯，妊娠晚期尤為顯著。究其原因，大概主要有四點(diǎn)：第一、在妊娠晚期，脂肪組織脂肪分解活性增加。脂肪分解產(chǎn)物，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）和甘油，在肝臟中它們被部分再酯化以合成TG，TG再次與VLDL結(jié)合之后被釋放到血循環(huán)中。第二、在妊娠晚期，食物攝入量通常會增加，腸道吸收的TG增加，血漿脂蛋白中摻入的TG也會相應(yīng)增加。第三、脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性降低。這種酶的主要作用是參與CM和VLDL的代謝，促進(jìn)TG的水解，因此其活性的降低也降低了這些脂蛋白的清除。第四、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）的活性增加，其促進(jìn)膽固醇從LDL和HDL轉(zhuǎn)移到VLDL以交換TG，因此更進(jìn)一步促進(jìn)TG在LDL和HDL中的富集。在TG大幅升高的同時(shí)，磷脂和膽固醇小幅上升。同時(shí)高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）也有相對下降的趨勢，是一個(gè)保護(hù)性因素，它可參與母體的血管保護(hù)。較多研究提示血脂升高還與孕前體重指數(shù)相關(guān)。

目前關(guān)于妊娠期正常血脂參考值范圍仍舊采用2007年頒布的《中國成人血脂異常防治指南》，不過在2016年頒布了其最新修訂版。修訂版本提出了一個(gè)新說法“血脂的理想水平”，不同于以往，它不再說明血脂合適的控制水平，而是強(qiáng)調(diào)理想水平。對血脂到底達(dá)到多少才是正常已經(jīng)不做一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)，只要處于一個(gè)理想的范圍內(nèi)，就能大大降低由于血脂異常而引起的相關(guān)并發(fā)癥[5]。而這一理想范圍，修訂版指南中強(qiáng)調(diào)，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-c）的理想水平為<2.6mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-c）的理想水平為<3.4mmol/L。所謂non-HDL-c，即TC-（HDL-c）。我們知道，正常妊娠的婦女血脂會相應(yīng)的增高，如果一直沿用此指南，將會一定程度的增加誤診率，從而做出過度的診療。近幾年，也有不少人對妊娠期血脂正常參考值做過研究，但因?yàn)榈赜?、環(huán)境等影響，所研究大多都是適合當(dāng)?shù)厝巳?。較多研究者]也對當(dāng)?shù)氐娜焉锲谘⒖挤秶龀隽讼嚓P(guān)研究。如果我們各個(gè)地區(qū)能夠適當(dāng)合理地運(yùn)用這些不同地域的參考值，可能更能有助于妊娠婦女血脂水平的判斷，從而進(jìn)行合理地干預(yù)，降低由于血脂異常帶來的并發(fā)癥，提高母嬰甚至是公共衛(wèi)生健康[6]。

3.妊娠期血脂與GDM

前文說到母體內(nèi)有調(diào)節(jié)血脂平衡的相關(guān)機(jī)制，一旦這種機(jī)制失靈，血脂代謝出現(xiàn)紊亂，一系列母嬰并發(fā)癥也隨之而來。母體高膽固醇血癥（Maternal hypercholesterolemia，MH）即胎兒對母體膽固醇的需求不佳從而導(dǎo)致的血脂的異常變化。Lu等人的研究表明，妊娠早期的TC、TG和LDL-c被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測子癇前期發(fā)生最有效的指標(biāo)，TG是GDM的最強(qiáng)血脂預(yù)測因子，并且與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。在這里，本文重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)血脂與妊娠期糖尿病的關(guān)系。

我們都知道，糖尿病與糖代謝難舍難分。妊娠早期受雌孕激素的影響，加之母嬰對葡萄糖的需求增多，導(dǎo)致早期形成一個(gè)代償性的血糖降低。隨著妊娠時(shí)間延長，各種激素的刺激下，胰島素已形成耐受，敏感性降低，但是此時(shí)這些激素刺激下，進(jìn)入循環(huán)中的葡萄糖增多，相應(yīng)地對胰島素的需求增多，而胰島素敏感性降低，妊娠晚期血糖相應(yīng)增加，導(dǎo)致糖尿病。

那除了糖代謝，諸多研究也表明妊娠期糖尿病與血脂代謝有著千絲萬縷的關(guān)系。血脂的異常升高既有可能是其高危因素，同時(shí)又有可能是它所帶來的結(jié)果，通俗來講，就是你中有我，我中有你的一種狀態(tài)，密切而又復(fù)雜。糖尿病大多都跟胰島素有關(guān)，而胰島素又影響血脂的代謝。胰島素能促進(jìn)肝內(nèi)脂肪的合成，加強(qiáng)甘油三酯的儲存[7]。正常妊娠時(shí)可有輕微的胰島素抵抗，合并糖尿病時(shí)，胰島素抵抗的作用加強(qiáng)，脂肪動員活躍，儲存在肝內(nèi)的脂肪分解，將其分解產(chǎn)物釋放入血，循環(huán)中脂質(zhì)增多，引起異常的高脂血癥。也有研究表明，在胰島素抵抗之前就存在明顯的血脂的異常變化。Galbo T等闡述了攝取到肝臟中的脂肪及甘油三酯的增多等會通過某個(gè)機(jī)制引起甚至加重胰島素抵抗。Gasevic D等已表明，脂質(zhì)異常是胰島素抵抗的誘發(fā)因素，TG/HDL-c已被證實(shí)為預(yù)測胰島素抵抗的臨床指標(biāo)。正常情況下，孕婦在懷孕期間出現(xiàn)胰島素抵抗，主要是由于胎盤產(chǎn)生激素和細(xì)胞因子，這些激素和細(xì)胞因子對抗靶組織中的胰島素作用，并被胰腺產(chǎn)生的胰島素所抵消。相反，當(dāng)胰腺β細(xì)胞的儲備不足以補(bǔ)償胰島素敏感性下降時(shí)，就會出現(xiàn)GDM。

4.小結(jié)

血脂在糖尿病中的代謝是一個(gè)很復(fù)雜的多機(jī)制系統(tǒng)，歷年來為了探清妊娠期糖尿病的病因及機(jī)制，對其相關(guān)研究數(shù)不勝數(shù)，從最初的血糖代謝到現(xiàn)在更多的轉(zhuǎn)入到血脂代謝或聯(lián)合分析研究。不管是什么研究，最終的目標(biāo)都是為了減少這一妊娠期常見并發(fā)癥，盡量降低母嬰的不利結(jié)局[8]。既然血脂在妊娠早期便開始有顯著變化，那我們不妨從早期開始監(jiān)測血脂情況，配合其他相關(guān)的檢查，盡早預(yù)測其發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，以便可以及時(shí)地進(jìn)行早期干預(yù)，或予以飲食運(yùn)動等調(diào)節(jié)，或予以藥物進(jìn)行干預(yù)，將被動轉(zhuǎn)為主動。

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