血清CRP、D-二聚體、IL-6與老年肺癌患者肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的相關(guān)性研究

賈 坤,孫 偉,朱 琳,張浦華,蘇建榮△

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心,北京 100050;2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，北京 100048

2018年肺癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別占癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)的11.6%和18.4%，肺癌是死亡率和發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人們的生命健康[1]。肺癌根治術(shù)是肺癌患者的主要治療方式，輔以放化療能夠有效改善肺癌患者預(yù)后[2]。老年肺癌患者由于身體機(jī)能下降，術(shù)后容易發(fā)生呼吸衰竭，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者死亡，因此在手術(shù)前對患者進(jìn)行合理評估以減少術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生顯得尤為必要[3]。C反應(yīng)蛋白(CRP)主要由肝臟細(xì)胞分泌合成，機(jī)體在感染和受到創(chuàng)傷時(shí)會(huì)引起體內(nèi)CRP水平急劇升高。CRP在機(jī)體的免疫反應(yīng)過程中也起到一定協(xié)同作用[4]。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺結(jié)核患者中均能夠檢測到血清CRP水平升高[5-6]。D-二聚體是血液中纖維蛋白的降解產(chǎn)物，在血栓性疾病的診斷中應(yīng)用較為廣泛，在靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞的臨床診斷中具有較高的特異度和靈敏度[7-8]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，能夠激活B淋巴細(xì)胞，從而活化機(jī)體的體液免疫反應(yīng)，同時(shí)IL-6作為促炎癥因子在炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中起到促進(jìn)作用[9]。在肺炎和COPD患者中均能夠檢測到血清IL-6的明顯上調(diào)，在肺炎和COPD的診斷中具有一定臨床價(jià)值[10-11]。本研究選取了行肺切除術(shù)的184例老年肺癌患者，旨在探討血清CRP、D-二聚體、IL-6與老年肺癌患者肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2016年4月至2019年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行肺切除術(shù)的184例老年肺癌患者納入研究。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生呼吸衰竭將患者分為觀察組和對照組，其中觀察組患者術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭(61例)，而對照組無呼吸衰竭(123例)。呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：患者出現(xiàn)胸悶和憋氣等呼吸窘迫癥狀，吸氧治療后癥狀仍然無法緩解，患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mm Hg及動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mm Hg。確診為呼吸衰竭患者應(yīng)立即進(jìn)行氣管插管，并送至重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)觀察和治療。老年肺癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)經(jīng)病理學(xué)診斷確診為肺癌；(3)適宜進(jìn)行手術(shù)治療；(4)入院前未接受過放化療；(5)入院前5個(gè)月內(nèi)未接受過抗炎藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型腫瘤；(2)有肝腎功能障礙；(3)存在全身性感染性疾病；(4)存在自身免疫性疾病。納入研究的患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2血清CRP、D-二聚體和IL-6水平檢測 采集患者的空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后4 000 r/min離心20 min，離心半徑為10 cm，取上清液，存于-40 ℃冰箱中，用于后續(xù)檢測。血清CRP、D-二聚體和IL-6檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測定。血清CRP采用德國西門子公司生產(chǎn)的BNⅡ全自動(dòng)蛋白分析儀進(jìn)行檢測，通過免疫比濁法測定；血清D-二聚體水平采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血凝分析儀進(jìn)行檢測，通過免疫比濁法測定；IL-6檢測試劑盒由北京普贊生物技術(shù)有限公司提供，檢測儀器為美國Bio-Rad 680酶標(biāo)儀，血清IL-6水平通過酶聯(lián)免疫吸附法測定。相關(guān)檢測均嚴(yán)格按照試劑盒說明書和儀器操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) 分析觀察組和對照組患者的臨床資料，包括年齡、性別、合并COPD情況、合并糖尿病情況、合并高血壓情況、合并冠心病情況、腫瘤部位、血清CRP、D-二聚體和IL-6水平。分析兩組患者的術(shù)前靜態(tài)肺功能指標(biāo)。靜態(tài)肺功能指標(biāo)包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、深呼氣量(IC)、最大通氣量(MVV)、肺總量(TLC)、殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)和肺彌散容量(DLco/SB)。同時(shí)，記錄兩組患者的手術(shù)情況，包括手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式和術(shù)中出血量。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 呼吸衰竭的發(fā)生與年齡、性別、吸煙史，合并糖尿病、高血壓、冠心病，腫瘤部位、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)方式無關(guān)(P>0.05)；而與合并COPD，血清CRP、D-二聚體和IL-6水平有關(guān)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2兩組患者術(shù)前各項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較 兩組患者FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組DLco/SB低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)前各項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較

2.3肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭影響因素的Logistic回歸分析 DLco/SB下降以及血清CRP、D-二聚體和IL-6水平升高是肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭影響因素的Logistic回歸分析

2.4DLco/SB與血清CRP、D-二聚體、IL-6水平的相關(guān)性分析 DLco/SB與血清CRP、D-二聚體、IL-6水平均呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.778、-0.663、-0.683，P<0.05)，見圖1。

注：A為DLco/SB與血清CRP的相關(guān)性分析；B為DLco/SB與血清D-二聚體的相關(guān)性分析；C為DLco/SB與血清IL-6的相關(guān)性分析。

2.5DLco/SB與血清CRP、D-二聚體、IL-6水平對肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的預(yù)測價(jià)值分析 DLco/SB與血清CRP、D-二聚體和IL-6水平對肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭均具有預(yù)測價(jià)值(P<0.05)，并且血清IL-6的預(yù)測靈敏度和特異度高于其他3項(xiàng)指標(biāo)，而血清D-二聚體的預(yù)測靈敏度和特異度高于血清CRP和DLco/SB，而血清CRP的預(yù)測靈敏度和特異度高于DLco/SB，見表4、圖2。

表4 DLco/SB與血清CRP、D-二聚體、IL-6水平對肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的預(yù)測價(jià)值分析

圖2 4項(xiàng)指標(biāo)用于預(yù)測肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的ROC曲線分析

3 討 論

肺癌是目前發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤，是老年患者癌癥死亡的主要原因，因此老年肺癌患者的治療受到廣泛關(guān)注[13]。肺切除術(shù)是肺癌的主要治療手段，能夠明顯提高肺癌患者的生存率，改善患者預(yù)后[14]。但是由于老年肺癌患者的體質(zhì)下降，術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生率和病死率均明顯提高，嚴(yán)重影響肺切除術(shù)的治療效果[15]。因此在肺切除術(shù)前進(jìn)行綜合評估以降低術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生率顯得尤為重要。

CRP是一種促炎癥因子，與重癥肺炎和肺纖維化等肺部炎癥疾病發(fā)病密切相關(guān)，可以作為重癥肺炎和肺纖維化的臨床診斷指標(biāo)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭患者的血清CRP水平明顯升高，是肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素；DLco/SB明顯下降，同時(shí)血清CRP水平與DLco/SB呈負(fù)相關(guān)，而DLco/SB是肺彌散功能的重要衡量指標(biāo)。本研究表明，肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭患者術(shù)前肺彌散功能有所下降，CRP水平升高，并且術(shù)前肺彌散功能下降和血清CRP水平升高與術(shù)后呼吸衰竭發(fā)生相關(guān)。CRP水平與肺炎的發(fā)生密切相關(guān)，COLAK等[18]發(fā)現(xiàn)肺炎患者CRP水平明顯增高，并且CRP可以作為肺炎的診斷標(biāo)志物。CRP主要由肝臟細(xì)胞產(chǎn)生，肺炎存在的情況下會(huì)刺激肝臟細(xì)胞大量合成和分泌CRP蛋白，而CRP蛋白與血小板激活因子(PAF)蛋白相互作用后能夠抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對炎癥反應(yīng)形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)[19]。CRP與肺炎病情發(fā)展密切相關(guān)，HARADA等[20]發(fā)現(xiàn)CRP與肺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且可以作為肺炎患者的預(yù)后評估指標(biāo)。隨著肺炎的逐步加劇，部分肺部細(xì)胞出現(xiàn)炎癥性死亡，死亡的肺細(xì)胞需要巨噬細(xì)胞及時(shí)清除。而CRP蛋白能夠激活巨噬細(xì)胞的吞噬作用，在炎癥加劇過程中通過增加CRP分泌能夠有效激活巨噬細(xì)胞活性，從而及時(shí)清除死亡細(xì)胞，減少肺炎對機(jī)體所造成的組織損傷[21]。肺炎的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者的肺功能異常，湯艷芬等[22]發(fā)現(xiàn)肺炎患者的肺容量、肺通氣量以及有效氣體彌散面積均明顯下降。因此，老年肺癌患者CRP水平升高意味著患者可能存在肺部炎癥，但是本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)呼吸衰竭的患者只是在肺彌散功能上出現(xiàn)明顯下降，因此患者可能僅存在輕微的肺部炎癥。有研究報(bào)道，肺炎的存在會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后肺功能急劇下降，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生[23]。

血栓是由血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞以及不溶性纖維蛋白沉積形成[24]。D-二聚體是纖維蛋白的水解產(chǎn)物，能夠間接反映纖維蛋白水平，是血栓形成的重要標(biāo)志物[25]。本研究發(fā)現(xiàn)肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭患者的血清D-二聚體水平明顯升高，并且是肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，同時(shí)血清D-二聚體水平與DLco/SB呈負(fù)相關(guān)。D-二聚體水平與肺栓塞的發(fā)生密切相關(guān)，周占文[26]發(fā)現(xiàn)肺栓塞患者血漿D-二聚體水平明顯升高，并且可以作為肺栓塞的臨床診斷指標(biāo)。D-二聚體水平與肺栓塞的嚴(yán)重程度聯(lián)系密切，柳森燕等[27]發(fā)現(xiàn)肺栓塞患者病情加劇，患者血清D-二聚體水平也逐漸增高，并且與肺栓塞面積呈正相關(guān)。肺栓塞的發(fā)生與呼吸衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺栓塞會(huì)導(dǎo)致患者的肺通氣量和肺彌散功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生[28]。因此，患者血清D-二聚體水平的升高會(huì)導(dǎo)致肺部血管的血栓形成，導(dǎo)致肺栓塞的產(chǎn)生。肺栓塞的形成會(huì)降低患者的肺通氣量和肺彌散功能，肺栓塞嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生[29]。

IL-6由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)過程中IL-6水平明顯上調(diào)，能夠作為局部炎癥的生物標(biāo)志物[30]。本研究發(fā)現(xiàn)肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭患者的血清IL-6水平明顯升高，并且是肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素，同時(shí)血清IL-6水平與DLco/SB呈負(fù)相關(guān)。GU等[31]發(fā)現(xiàn)IL-6與腦血管病變的發(fā)生存在相關(guān)性，并且可以作為腦血管病變的臨床診斷分子。IL-6的直接作用蛋白為白細(xì)胞介素-6受體(IL-6R),IL-6與IL-6R結(jié)合后能夠激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路。而STAT3信號通路在神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖中起到重要作用，STAT3信號通路激活后STAT3蛋白磷酸化激活，并進(jìn)入到細(xì)胞核中能夠結(jié)合到血漿內(nèi)皮素(ET-1)基因啟動(dòng)子上并發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制功能，使得ET-1表達(dá)量下調(diào)，從而抑制神經(jīng)前體細(xì)胞增殖[32]。而袁州等[33]也發(fā)現(xiàn)IL-6水平與急性缺血性腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)，并且可以作為急性缺血性腦血管病藥物治療有效性的評價(jià)指標(biāo)。腦血管病變與呼吸衰竭聯(lián)系密切，竹艷剛等[34]發(fā)現(xiàn)急性腦血管疾病患者有較高的呼吸衰竭發(fā)生率。因此，老年肺癌患者血清IL-6水平升高會(huì)激活STAT3信號通路并抑制ET-1表達(dá)，從而抑制神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，導(dǎo)致患者的腦血管病變，影響患者腦部的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，導(dǎo)致患者的呼吸中樞受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生[35]。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清CRP、D-二聚體、IL-6水平及DLco/SB對肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭均具有一定預(yù)測價(jià)值，并且在預(yù)測的靈敏度和特異度方面，IL-6最高，其次為D-二聚體，再次為CRP，DLco/SB最差。4項(xiàng)指標(biāo)在肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的預(yù)測中均有一定價(jià)值。

綜上所述，血清CRP、D-二聚體和IL-6水平升高以及DLco/SB下降是肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的主要危險(xiǎn)因素，并且DLco/SB與血清CRP、D-二聚體和IL-6水平均呈負(fù)相關(guān)，4項(xiàng)指標(biāo)在肺切除術(shù)后并發(fā)呼吸衰竭的預(yù)測中具有較高的靈敏度和特異度，具有一定臨床價(jià)值。