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    CYP3A5、CYP2C9、AGTR1基因多態(tài)性對(duì)單藥治療原發(fā)性高血壓療效的影響研究

    2022-07-15 00:15:50易天驕趙友云
    關(guān)鍵詞:類藥物多態(tài)性基因型

    易天驕,趙友云

    1.湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北武漢 430065;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/湖北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科,湖北武漢 430074

    口服降壓藥物是原發(fā)性高血壓患者穩(wěn)定血壓以及預(yù)防心腦血管疾病的重要治療手段。降壓藥的選擇與使用主要依靠診療指南和臨床經(jīng)驗(yàn),但存在服用相同抗壓藥物而產(chǎn)生不同療效的原發(fā)性高血壓患者[1]。藥物基因組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),遺傳多態(tài)性能夠影響藥物作用的程度,從而產(chǎn)生藥物療效的個(gè)體差異[2]。因此,確定個(gè)性化的降壓治療方法是改善血壓管理的關(guān)鍵[3]。基于此,本研究旨在探討CYP3A5、AGTR1和CYP2C9基因多態(tài)性是否與鈣離子拮抗劑(CCB)類和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物的臨床降壓療效有關(guān)。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 將2020年9月至2021年6月在湖北省中醫(yī)院門診就診的首發(fā)且未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者共106例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18~65歲;原發(fā)性高血壓1級(jí)或2級(jí)的新發(fā)患者;血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)均正常;每晚睡眠時(shí)間6~<9 h;從不吸煙者或已戒煙者;根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[4]推薦的方法進(jìn)行降壓藥物的選擇,使用CCB或ARB類降壓藥單藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓或高血壓3級(jí)的患者;心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)性心臟病、心肌疾病、先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、心包疾病、嚴(yán)重貧血、感染、發(fā)熱性疾病患者;每晚睡眠時(shí)間<6或≥9 h;有抑郁癥狀、意識(shí)障礙、嚴(yán)重溝通障礙的患者;拒絕基因檢測(cè)者;依從性欠佳者。納入研究的患者中72例口服CCB類降壓藥,46例口服ARB類降壓藥治療。所有研究參與者均已簽署知情同意書,本研究經(jīng)湖北省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2方法

    1.2.1基本資料的獲取 依病例報(bào)告表進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化流程訪談,獲取患者性別、年齡、體重、身高、血壓、心率、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基本資料。

    1.2.2療效觀察 記錄患者原始血壓以及用藥情況,然后每周隨訪,共隨訪4次,根據(jù)血壓狀況判定顯效(收縮壓下降≥20 mm Hg或舒張壓下降≥10 mm Hg)、有效(收縮壓下降<20 mm Hg或舒張壓下降<10 mm Hg)和無(wú)效(收縮壓、舒張壓均無(wú)明顯變化)。

    1.2.3基因型檢測(cè) 基因型檢測(cè)采用PCR熔解曲線法。采集患者2 mL靜脈血,EDTA抗凝。DNA提取和擴(kuò)增試劑使用TIANLONG EX-DNA試劑盒(購(gòu)自西安天隆生物技術(shù)公司),嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書操作。GeneRotex 96型全自動(dòng)核酸提取儀和QuantStudio Dx型全自動(dòng)熒光定量PCR儀分別為西安天隆生物技術(shù)公司和美國(guó)ABI公司產(chǎn)品。每次實(shí)驗(yàn)設(shè)置陰性和陽(yáng)性對(duì)照,保證檢測(cè)質(zhì)量。

    2 結(jié) 果

    2.1CCB、ARB類藥物的療效與原發(fā)性高血壓患者基本資料的關(guān)系 72例口服CCB類單藥的原發(fā)性高血壓患者中,顯效34例、有效17例、無(wú)效21例。46例口服ARB類單藥的原發(fā)性高血壓患者中,顯效22例、有效13例、無(wú)效11例。單用CCB或ARB類藥物的療效與患者性別、年齡、身高、體重、BMI等基本資料無(wú)關(guān)(P>0.05),見表1。

    表1 CCB、ARB單藥治療的原發(fā)性高血壓患者基本資料比較

    續(xù)表1 CCB、ARB類用藥原發(fā)性高血壓患者基本資料比較

    2.2原發(fā)性高血壓患者CYP3A5、CYP2C9和AGTR1基因多態(tài)性對(duì)療效的影響 對(duì)于單用CCB或ARB類降壓藥的患者而言,CYP3A5的基因多態(tài)性為療效的影響因素(P<0.05),而CYP2C9和AGTR1的基因多態(tài)性不是療效的影響因素(P>0.05),見表2。

    表2 原發(fā)性高血壓患者CYP3A5、CYP2C9和AGTR1基因多態(tài)性對(duì)單用CCB或ARB療效的影響

    2.3原發(fā)性高血壓患者CYP3A5基因型對(duì)單用CCB或ARB類藥物療效的影響 經(jīng)有序多分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn):對(duì)于單用CCB類藥物的原發(fā)性高血壓患者,CYP3A5 *3/*3基因型的臨床療效是*1/*1基因型的1.379倍,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),*1/*3基因型比*1/*1基因型療效提高8.973倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)于單用ARB類藥物的原發(fā)性高血壓患者,CYP3A5 *3/*3基因型的臨床療效是*1/*1基因型的6.09倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),*1/*3基因型比*1/*1基因型提高療效7.025倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 原發(fā)性高血壓患者CYP3A5基因型對(duì)單用CCB或ARB類藥物療效的影響

    3 討 論

    細(xì)胞色素酶(CYP450)負(fù)責(zé)大多數(shù)臨床使用的藥物的代謝。CYP活性的個(gè)體差異是導(dǎo)致藥物治療失敗的一個(gè)重要因素。CYP3A5、CYP2C9基因與CYP450酶有關(guān)且具有和臨床相關(guān)的遺傳多態(tài)性。

    CYP3A5基因多態(tài)性可能是高血壓的遺傳易感因素。CCB作為CYP3A5底物,CYP3A5基因多態(tài)性可能對(duì)CCB代謝產(chǎn)生影響。唐楊玲等[5]報(bào)道,原發(fā)性高血壓患者CYP3A5的基因多態(tài)性對(duì)氨氯地平的藥物代謝產(chǎn)生影響。KIM等[6]發(fā)現(xiàn),CYP3A5*3/*3攜帶者CCB血藥濃度低于*1/*1基因型,XIANG等[7]也證實(shí)了該結(jié)論。但有日本學(xué)者認(rèn)為CYP3A5并非是影響CCB代謝的主要因素[8],而且與LANGAEE等[9]的研究結(jié)論相同。我國(guó)的一項(xiàng)臨床治療研究報(bào)道,CYP3A5*3/*3基因型患者舒張壓下降幅度顯著高于*1/*3和*1/*1基因型的患者[10],文娟等[11]的研究也得到了相似的結(jié)果。相反,周君等[12]認(rèn)為,CYP3A5基因多態(tài)性與CCB降壓藥療效之間的關(guān)聯(lián)可能不大。

    本研究中,CYP3A5*1/*3基因型患者的CCB療效優(yōu)于*1/*1基因型。分析原因:CYP3A5*1為野生型,而位于第三號(hào)內(nèi)含子的6986密碼子A>G(CYP3A5*3)是決定人群CYP3A5表達(dá)與活性的最主要因素,CYP3A5*3突變會(huì)引起mRNA剪接發(fā)生改變,終止密碼子提前,蛋白質(zhì)截短,不能表達(dá)正確表達(dá)CYP3A5蛋白,從而使CYP3A5酶活性消失。ARB類藥物對(duì)CYP3A5*3/*3和*1/*3基因型的受試者療效較好。ARB的代表性藥物為厄貝沙坦,主要由肝酶代謝。CYP3A5多態(tài)性會(huì)影響藥物的肝內(nèi)代謝,CYP3A5*3的變異會(huì)導(dǎo)致代謝酶活性的改變,而影響了厄貝沙坦等ARB類藥物的降壓療效。另外,有研究報(bào)道CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)使用纈沙坦治療患者的降壓效果無(wú)影響,原因可能在于纈沙坦大約70%以原型經(jīng)膽汁排泄,30%經(jīng)腎臟排泄,不經(jīng)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化[13]。

    CYP2C9基因發(fā)生突變可能引起CYP2C9酶的空間結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生根本改變,最終會(huì)致使CYP2C9酶活性出現(xiàn)下降甚至喪失,所以就會(huì)造成對(duì)其底物的代謝清除能力發(fā)生根本變化,但CYP2C9基因多態(tài)性與CCB降壓療效相關(guān)的文章罕見。有研究報(bào)道,CYP2C9基因多態(tài)性與CCB類降壓藥物療效無(wú)關(guān),因?yàn)槎鄶?shù)CCB類藥物能顯著抑制CYP2C9的活性[14]。對(duì)于ARB類藥物,一些研究認(rèn)為CYP2C9*3基因突變可能會(huì)影響ARB類藥物的代謝,CHEN等[15]發(fā)現(xiàn)CYP2C9*1/*3型攜帶者的氯沙坦生物等效性要高于CYP2C9*1/*1型攜帶者。韓國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*3攜帶者中厄貝沙坦代謝率下降[16]。療效方面,陳露露等[17]及王魯雁等[18]的研究顯示CYP2C9基因型與ARB降壓效果無(wú)關(guān),相同的結(jié)論也在其他研究中被證明[19]。相反,HALLBERG等[20]發(fā)現(xiàn)CYP2C9*3基因變異與厄貝沙坦的療效有關(guān)聯(lián)。

    作為細(xì)胞色素P450代謝酶系中的重要成員,CYP2C9是ARB類降壓藥物的重要肝臟代謝酶,CYP2C9在CYP450基因多樣性和藥物代謝中起著非常重要的作用。本次研究中,CYP2C9基因多態(tài)性與ARB療效之間無(wú)關(guān)的主要原因可能在于選擇的樣本來(lái)源人群、地區(qū)及樣本量的差異,因此尚需加大樣本量進(jìn)一步深入研究。

    AGTR1為血管緊張素Ⅱ受體,是ARB類藥物的作用靶點(diǎn),而CCB的降壓機(jī)制為阻斷細(xì)胞膜上鈣離子通道及擴(kuò)張血管,與AGTR1相關(guān)性不大。因而本次只考慮了AGTR1 A1166C基因多態(tài)性與ARB類藥物降壓療效的關(guān)系。人類AGTR1基因有5種多態(tài)性,其中與臨床關(guān)系最密切的是1166A/C。有學(xué)者研究認(rèn)為AGTR1基因A1166C多態(tài)性可能是我國(guó)原發(fā)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。由于地區(qū)、種族等差異,不同學(xué)者看法不一。左彥方等[21]認(rèn)為AGTR1(1166A>C)是影響原發(fā)性高血壓的一個(gè)重要因素,但董輝等[22]、張欣然等[23]看法相反。療效方面,龔洪濤等[24]及王魯雁等[18]研究顯示AGTR1基因多態(tài)性與ARB類降壓藥物療效無(wú)關(guān)。不同的是,董輝等[22]發(fā)現(xiàn)男性中具有AGTR1 1166C等位基因的個(gè)體敏感性較高,降壓療效更好,DE DENUS等[25]發(fā)現(xiàn)AGTR1 1166C攜帶者在坎地沙坦治療后反應(yīng)更佳。

    本次研究中,AGTR1基因多態(tài)性對(duì)ARB類降壓藥物療效亦無(wú)影響。分析原因:ARB類藥物作用于AGTR1而發(fā)揮降壓療效,而AA和AC基因型的血清AGTR1表達(dá)一致導(dǎo)致降壓療效無(wú)明顯差別。其次,1166A/C多態(tài)性與血管壁對(duì)AngⅡ反應(yīng)之間不存在相關(guān)性。HILGERS等[26]予以不同濃度的外源Ang Ⅱ輸注(0.5~3.0 ng/kg),結(jié)果未發(fā)現(xiàn)不同基因型之間血壓、醛固酮和腎血流動(dòng)力學(xué)的差異。SPIERING等[27]研究證實(shí)此觀點(diǎn)。

    綜上所述,本研究顯示CYP3A5基因多態(tài)性可能是影響CCB、ARB類藥物療效的關(guān)鍵因素,但暫未發(fā)現(xiàn)CYP2C9、AGTR1的基因多態(tài)性與CCB、ARB類藥物療效相關(guān)。未來(lái)還需進(jìn)行多中心、大樣量的前瞻性研究,以進(jìn)一步探討CYP3A5、CYP2C9和AGTR1基因多態(tài)性對(duì)CCB、ARB類藥物療效的影響。

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