微球室間隔心肌消融術(shù)治療肥厚型梗阻性心肌病的安全性和有效性

林國欽，林俊敏，翁志成，林麗明，許開祖，陳曉敏，翁育娟，卓建偉，吳梅芳

肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的主要病理表現(xiàn)是室間隔不對稱性增厚，并凸向左心室流出道，導(dǎo)致其狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致左心室流出道壓力階差（LVOTG）明顯增加，是導(dǎo)致患者心力衰竭、暈厥，甚至猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]，需要積極干預(yù)。對于最大耐受劑量藥物治療無效的HOCM 患者，外科心肌切除術(shù)與酒精室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)是迄今為止最主要的治療手段[3-4]。近年來國內(nèi)外報(bào)道的微球室間隔心肌消融術(shù)（MSA）是應(yīng)用微粒球替代無水酒精行室間隔心肌消融的技術(shù)，用于治療HOCM，術(shù)后即刻效果好，并發(fā)癥少[5-8]，但多為個(gè)例報(bào)道。本研究為單中心回顧性研究，評價(jià)MSA 治療HOCM 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2019 年6 月至2021 年2 月莆田學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科接受MSA 治療的HOCM 患者10 例，其中男性4 例，女性6 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲心動(dòng)圖或MRI 明確室間隔厚度≥15 mm；（2）靜息或誘發(fā)狀態(tài)下LVOTG ≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）有明顯的臨床癥狀（如心絞痛、暈厥、NYHA 心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）；（4）藥物療效欠佳，愿意接受行MSA 的患者；（5）能確定靶間隔支血管且球囊擴(kuò)張導(dǎo)管能到位。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）室間隔厚度＞30 mm；（4）需要外科手術(shù)同時(shí)解決的其他心臟疾病（如心臟瓣膜病、需要冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的冠心病）；（5）不能確定靶間隔支血管及球囊在間隔支血管固定不確切者。本研究經(jīng)莆田學(xué)院附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會討論并批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：201908），所有入組的患者均簽手術(shù)知情同意書。

1.2 MSA 材料及方法

Embosphere 微 球（Biosphere Medical S.A.95700 Roissy en France-FR 公司，法國）由丙烯酸聚合物及豬凝膠制成，是生物相容性的不可吸收的無機(jī)聚合體，規(guī)格為40～1200 μm，根據(jù)入組患者靶間隔支血管大小選擇不同的規(guī)格（100～300 μm），將總量約1 ml的微球栓塞劑溶于5 ml 的普通對比劑中，稀釋后有著較好的可視性，注射方法為緩慢注射。

所有患者均于導(dǎo)管室行冠狀動(dòng)脈造影，對于冠狀動(dòng)脈無明顯病變且間隔支適合行MSA 的患者，穿刺右股靜脈置入臨時(shí)心臟起搏電極至右心室心尖部，以70 次/min 起搏保護(hù)。之后穿刺右股動(dòng)脈，置入4 F 豬尾管至左心室心尖部。從橈動(dòng)脈入路送6 F XB 3.0 GC 到位左冠狀動(dòng)脈口，兩者之間的壓力差即為LVOTG，Runtrough NS 導(dǎo)絲送至靶間隔支遠(yuǎn)端，沿導(dǎo)絲送入大小約2 mm×15 mm 球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，阻斷靶間隔支近段，緩慢注射Embosphere 栓塞微粒球至靶間隔支分支及靶間隔支近段，監(jiān)測LVOTG，當(dāng)LVOTG 下降≥50%結(jié)束手術(shù)，緩慢釋放球囊擴(kuò)張導(dǎo)管內(nèi)壓力，最后取出球囊并行冠狀動(dòng)脈造影觀察左冠狀動(dòng)脈及靶間隔支情況。

術(shù)后觀察：術(shù)后保留臨時(shí)心臟起搏電極并監(jiān)護(hù)2 d，如無完全性房室傳導(dǎo)阻滯，則于術(shù)后2 d 拔除臨時(shí)心臟起搏電極，一旦有完全性房室傳導(dǎo)阻滯，則與患者及其家屬溝通，擇期植入永久性心臟起搏器。

術(shù)后情況評估：通過NYHA 心功能分級、6 分鐘步行距離評判患者術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6個(gè)月后心功能情況；通過心電圖觀察心律失常情況，通過超聲心動(dòng)圖檢查室間隔厚度及LVOTG。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，術(shù)前、術(shù)后NYHA 心功能分級、二尖瓣反流情況比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

10 例HOCM 患者均成功完成MSA 治療，其中單純栓塞第一室間隔支1 例，栓塞第一、二、三室間隔支患者1 例，栓塞第一、二室間隔支患者8 例，具體見表1、圖1～圖3。

表1 10 例接受MSA 的HOCM 患者一般臨床資料及栓塞室間隔支范圍

圖1 第一、二、三室間隔支適合微球栓塞（箭頭所示）

圖2 術(shù)中栓塞第三室間隔支（箭頭所示）

圖3 術(shù)后可見第一、二、三室間隔支均得到完全栓塞（箭頭所示）

1 例患者，42 歲，術(shù)前超聲心動(dòng)圖提示室間隔厚度26 mm，LVOTG 為105 mmHg，活動(dòng)后胸部悶痛不適，行MSA。術(shù)中完全栓塞第一室間隔支，即刻該LVOTG 下降至9 mmHg，當(dāng)時(shí)停止手術(shù)。但術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月時(shí)，LVOTG 無明顯下降，仍為100 mmHg 左右，且發(fā)現(xiàn)二尖瓣反流量加大，遂轉(zhuǎn)心外科行改良擴(kuò)大Morrow 術(shù)+二尖瓣置換術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后LVOTG 下降至10 mmHg，左心室流出道通暢。

其余9 例MSA 患者，術(shù)前、術(shù)后各指標(biāo)變化見表2。與術(shù)前比較，術(shù)后1 周室間隔厚度減小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)患者室間隔厚度明顯減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；但術(shù)后1 個(gè)月、術(shù)后3 個(gè)月以及術(shù)后6 個(gè)月的之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與術(shù)前比較，術(shù)后1 周LVOTG 有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)LVOTG 下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），其中術(shù)后6 個(gè)月較術(shù)前下降幅度最大，且與術(shù)后3 個(gè)月相比，進(jìn)一步下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。術(shù)后6個(gè)月時(shí)，6 分鐘步行距離較術(shù)前、術(shù)后1 周、術(shù)后1 個(gè)月均有明顯改善（P均＜0.05）。術(shù)前NYHA 心功能分級Ⅳ級患者1 例、Ⅲ級8 例，術(shù)后6 個(gè)月時(shí)Ⅱ級6 例、Ⅰ級3 例。術(shù)后二尖瓣反流明顯改善，3 例收縮期二尖瓣前向運(yùn)動(dòng)征象消失，術(shù)前重度反流3 例,中度反流5 例，輕度反流1 例，術(shù)后6 個(gè)月二尖瓣中度反流1 例、輕度反流8 例。與術(shù)前相比，患者術(shù)后1 周心肌肌鈣蛋白I 水平明顯升高（P＜0.05），術(shù)后1 個(gè)月基本處于正常范圍。

表2 9 例HOCM 患者M(jìn)SA 術(shù)前、術(shù)后各指標(biāo)變化（）

表2 9 例HOCM 患者M(jìn)SA 術(shù)前、術(shù)后各指標(biāo)變化（）

注：HOCM：肥厚型梗阻性心肌病；MSA：微球室間隔心肌消融術(shù)；LVOTG：左心室流出道壓力階差；-：無。1 mmHg=0.133 kPa。與術(shù)前比較*P＜0.05；與術(shù)后1 周比較△P＜0.05；與術(shù)后1 個(gè)月比較▲P＜0.05；與術(shù)后3 個(gè)月比較＃P＜0.05

術(shù)中觀察到2 例患者出現(xiàn)短陣室性心動(dòng)過速，與豬尾管深插相關(guān)，調(diào)整導(dǎo)管后室性心動(dòng)過速消失。10 例MSA 患者均于術(shù)后第二天拔除臨時(shí)心臟起搏電極。隨訪期間，10 例MSA 患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常及完全性房室傳導(dǎo)阻滯，無植入永久性心臟起搏器病例及死亡病例。

3 討論

Embosphere 微球近幾年用于出血、腫瘤治療，取得了較好的療效。MSA 是應(yīng)用微球注入合適的室間隔支，主要是第一、二間隔支，部分合適的第三間隔支同時(shí)栓塞，使得該間隔支供血的心肌發(fā)生缺血性壞死，從而引起室間隔中段至基底段厚度變薄，左心室流出道梗阻減輕或解除。Vriesendorp 等[5]于2013 年報(bào)道二例行MSA 治療HOCM，術(shù)后即刻LVOTG 下降至10 mmHg，取得了很好的短期療效，但其病例數(shù)少，且缺乏中長期隨訪。本研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，術(shù)后1 周患者的室間隔厚度與LVOTG 均有下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），考慮與術(shù)后短期內(nèi)消融靶區(qū)室間隔運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)及其心肌細(xì)胞缺血、水腫，暫未壞死、被吸收有關(guān)[9]，但是隨著術(shù)后時(shí)間的延長，所有的患者室間隔厚度明顯變薄，LVOTG 明顯下降（P＜0.01）。本研究應(yīng)用微球栓塞足夠多的室間隔支，確保室間隔中段至基底段有足夠的消融面積，術(shù)后6 個(gè)月時(shí)室間隔厚度減小滿意，有部分病例減小至正常值范圍，左心室流出道梗阻完全解除，理論上可以顯著降低二次消融風(fēng)險(xiǎn)。1 例除外，該病例為42 歲男性，室間隔厚度26 mm，術(shù)中造影提示只有第一室間隔支合適行微球栓塞，雖然完全栓塞第一室間隔支，術(shù)中即刻也獲得了良好的LVOTG 下降，但是術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月LVOTG 下降不明顯，仍有活動(dòng)后胸悶不適癥狀，遂轉(zhuǎn)行心肌切除術(shù)。說明室間隔厚度＞25 mm，且只有第一室間隔支適合栓塞的HOCM 患者可能從MSA 中獲益較少，這也為以后的臨床工作中選擇合適患者提供依據(jù)。

胡小瑩等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HOCM 患者的心肺運(yùn)動(dòng)功能減低與最大左心室室壁厚度呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。本研究表明，栓塞足夠多室間隔支，可以減小較多的室間隔厚度，從而更好地改善HOCM 患者的心功能。與術(shù)前比較，術(shù)后患者心功能明顯改善。作為HOCM 特征性改變之一的收縮期二尖瓣前向運(yùn)動(dòng)征象，術(shù)后6 個(gè)月，二尖瓣反流由術(shù)前的中-重度減少為輕度或正常，均提示MSA 有著良好的有效性。

趙華等[11]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用無水酒精行室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)，能夠改善HOCM 患者的血流動(dòng)力學(xué)及心功能，且具有全因生存優(yōu)勢，但是圍術(shù)期死亡率與嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率相對高，均大于1%。187例HOCM 患者應(yīng)用無水酒精行室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)，2 例圍術(shù)期死亡，其中1 例為53 歲女性，術(shù)中經(jīng)間隔支首次注射無水酒精0.5 ml 突發(fā)急性左心衰竭死亡；另1 例為84 歲女性，二次介入手術(shù)后第5天死于急性肺栓塞。2 例患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，分別為酒精反漏至左前降支造成廣泛前壁心肌梗死和介入治療后急性炎性綜合征伴發(fā)多器官功能衰竭，且圍術(shù)期相關(guān)起搏器依賴3 例。既往的Meta 分析顯示，無水酒精行室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)并發(fā)癥的主要原因是無水酒精本身的心肌毒性，酒精漏出至左前降支有引起廣泛前壁心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[12]，術(shù)后安裝永久性心臟起搏器概率高達(dá)7%～20%[13]。相比酒精室間隔心肌消融術(shù)圍術(shù)期嚴(yán)重的并發(fā)癥，本研究另外一個(gè)亮點(diǎn)是無圍術(shù)期死亡病例，且術(shù)中、術(shù)后隨訪中未監(jiān)測到完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動(dòng)等心律失常，無安裝永久性心臟起搏器及死亡病例。其原因可能與所用的材料不同有關(guān)，無水酒精為純液體，滲透力強(qiáng)，到達(dá)的范圍相對不可控；微球直徑300 μm，大于冠狀微動(dòng)脈的直徑，所以微球無法進(jìn)入冠狀微動(dòng)脈，微球栓塞室間隔支引起心肌梗死的范圍相對固定，從而避免影響房室結(jié)或心臟其他部位，到目前為止未觀察到完全性房室傳導(dǎo)阻滯與室間隔缺損，可能可以減少起搏器的安裝率。

局限性：本研究為單中心、小樣本量的回顧性臨床研究，還需要行大樣本量的臨床研究支持。

總之，相比酒精室間隔心肌消融術(shù)或外科心肌切除手術(shù)，MSA 是兼具有效性與安全性的微創(chuàng)手術(shù)，尤其適合于外科心肌切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，且有第一、第二室間隔支適合栓塞的HOCM 患者。室間隔厚度＞25 mm，且只有第一室間隔支適合栓塞的HOCM 患者可能從MSA 中獲益較少。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突