銀杏葉提取物聯(lián)合倍他司汀治療老年腦血栓臨床觀察

高 霞 黃鶴鳴 陳 實

深圳市人民醫(yī)院暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東深圳 518000

腦血栓屬多發(fā)性粥樣硬化，有較高的病死率和后遺癥發(fā)生率，好發(fā)于老年群體。臨床多用藥物治療老年腦血栓，倍他司汀可擴張血管，針對性地改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定硬化斑塊，但長期使用他汀類藥物可引起胃腸道平滑肌收縮痙攣，造成胃腸道功能和循環(huán)系統(tǒng)紊亂［1］。因此，臨床需增加輔助藥物聯(lián)合治療，以增強治療效果，減少倍他司汀的使用量。銀杏葉提取物可活血化瘀通絡(luò)，具有抗血栓，調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)的作用，適用于腦部血流循環(huán)障礙［2］。從腦血栓病理機制的角度看，銀杏葉提取物和倍他司汀聯(lián)合治療可增強臨床效果，但目前關(guān)于二者聯(lián)合用藥的報道較少，僅有少數(shù)動物實驗驗證了該治療方案的療效［3］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是血管的內(nèi)皮舒張因子，可反映血管的舒張和流通程度。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）參與粥樣硬化斑塊的形成，在腦血栓等腦血管病變中作用顯著［4］。本研究首次探討了銀杏葉提取物聯(lián)合倍他司汀的臨床效果及對ox-LDL、NO 的影響，旨在為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入深圳市人民醫(yī)院2019-05—2021-05 診治的120 例老年腦血栓患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)腦血管造影、頭顱CT、心電圖等診斷確診為腦血栓；（2）年齡≥65歲；（3）24 h內(nèi)出現(xiàn)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗死；（4）首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對銀杏葉提取物、倍他司汀過敏者；（2）合并嚴(yán)重的心血管疾病或惡性腫瘤；（3）精神異常、語言表達(dá)較差或意識不清者；（4）近1 個月內(nèi)服用過本研究藥物者。醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過本研究，參與者均簽署事情同意書。120 例患者隨機分為對照組和聯(lián)合組各60 例。對照組男35 例，女25 例；年齡65～81（72.5±4.2）歲；體重指數(shù)（BMI）19.7～26.1（23.5±2.4）kg/m2；合并高血壓27 例，糖尿病19 例，血脂升高25例。聯(lián)合組男34 例，女26 例；年齡66～80（72.8±4.5）歲；BMI 19.5～26.3（23.7±2.3）kg/m2；合并高血壓28例，糖尿病21例，血脂升高26例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)予以進(jìn)行（審理批號：LS20190315019）。

1.2 方法2 組均根據(jù)腦血栓癥狀給予相關(guān)治療，包括抗凝、抗血小板、溶栓、調(diào)節(jié)血糖和血壓，改善腦部循環(huán)等常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上增加倍他司?。ê邶埥泄鹬扑幱邢薰?，國藥準(zhǔn)字H23020091，10 mL×9 支/盒）治療，10 mL/次，3 次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上增加銀杏葉提取物片（金納多，Dr.Willmar Schwabe GmbH＆Co.KG，國藥準(zhǔn)字H20140768，40 mg×20 片）治療，80 mg/次，2 次/d。2組均接受為期6個月的治療。

1.3 檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度治療前、治療6 個月后采用彩色超聲儀（CMS1700A 型）檢測患者雙側(cè)頸總動脈（common carotid arteries，CCA）、頸動脈分叉處（bifurcation，BIF）的頸動脈內(nèi)中膜厚度?；颊呷⊙雠P位，側(cè)伸頸部45°，取頸動脈長軸切面，垂直測量2組患者頸動脈起始端管腔內(nèi)膜交界面至內(nèi)外膜交界處的距離。連續(xù)測量3次，取其平均值為最終結(jié)果。

1.4 檢測血清指標(biāo)于治療前、治療6個月后取2組10 mL清晨空腹靜脈血并分為兩管，以2 800 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后取上清夜，低溫保存于冰箱備用，其中一管采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。一氧化氮（nitric oxide，NO）采用硝酸還原酶法測定。內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測。所有試劑盒均由默克醫(yī)藥生物科技公司提供，檢測步驟嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。另一管采用熱電Multiskan FC 酶標(biāo)儀檢測基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）采用奧林巴斯AU-480檢測。

1.5 評估神經(jīng)功能和日常生活能力于治療前、治療6個月后，采用Rankin改良量表（mRS）評估患者神經(jīng)功能。mRS評分標(biāo)準(zhǔn)為6級評分（0～5分），分值越高，說明受試者神經(jīng)功能障礙越嚴(yán)重。采用Barthel指數(shù)量表評估日常生活情況，量表包括吃飯、洗澡、修飾、穿衣、大小便等10 各項目?？偡址秶?～100分，受試者量表評分越高，表明其日常生活自理能力越強。

1.6 不良反應(yīng)記錄2 組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算并比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率（%）表示，組間、組內(nèi)比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定情況比較治療前2組CCA、BIF動脈粥樣硬化斑塊情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組CCA、BIF穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊均縮小，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定情況比較 （mm，±s）Table 1 Comparison of the stability of atherosclerotic plaque between the two groups （mm，±s）

表1 2組動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定情況比較 （mm，±s）Table 1 Comparison of the stability of atherosclerotic plaque between the two groups （mm，±s）

注：組內(nèi)比較，aP＜0.05

CCA BIF組別n聯(lián)合組對照組t值P值60 60穩(wěn)定斑塊治療前1.59±0.25 1.58±0.32 0.190 0.849治療后1.50±0.24a 1.42±0.19a 2.024 0.045不穩(wěn)定斑塊治療前1.34±0.27 1.36±0.25 0.421 0.674治療后1.24±0.20a 1.16±0.15a 2.478 0.014穩(wěn)定斑塊治療前1.63±0.24 1.65±0.23 0.327 0.744治療后1.56±0.21a 1.47±0.18a 2.520 0.013不穩(wěn)定斑塊治療前1.72±0.28 1.73±0.26 0.202 0.839治療后1.64±0.20a 1.57±0.18a 2.015 0.046

2.2 2 組血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α 水平比較治療前2組血清ET-1、NO、hs-CRP和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組血清ET-1、NO、hs-CRP 和TNF-α水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of ET-1，NO，hs-CRP and TNF-α between the two groups （±s）

表2 2組血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of ET-1，NO，hs-CRP and TNF-α between the two groups （±s）

注：組內(nèi)比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對照組t值P值n 治療后0.26±0.07 0.45±0.11 13.352＜0.001 60 60 ET-1/（ng/L）治療前52.60±7.52 53.12±8.74 0.385 0.700治療后35.27±6.16a 46.39±6.48a 9.634＜0.001 NO/（μmol/L）治療前48.63±5.77a 48.47±5.83a 0.151 0.880治療后63.28±6.01a 59.10±7.65a 3.328 0.001 hs-CRP/（mg/L）治療前11.94±3.17 12.40±2.95 0.822 0.412治療后8.53±2.74a 7.92±1.83a 2.844 0.005 TNF-α/（μg/L）治療前0.75±0.16 0.73±0.21 0.586 0.558

2.3 2 組mRS、Barthel 指數(shù)評分比較治療前2 組mRS、Barthel 指數(shù)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組mRS 評分均降低，且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）；2 組Barthel 指數(shù)評分均升高，且聯(lián)合組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組mRS、Barthel指數(shù)評分比較 （±s）Table 3 Comparison of mRS and Barthel index scores between the two groups （±s）

表3 2組mRS、Barthel指數(shù)評分比較 （±s）Table 3 Comparison of mRS and Barthel index scores between the two groups （±s）

注：組內(nèi)比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對照組t值P值n 60 60 mRS評分/分治療前4.20±0.75 4.18±0.74 0.147 0.883治療后2.85±0.32a 3.74±0.51a 11.450＜0.001 Barthel指數(shù)評分/分治療前58.72±9.18 59.25±10.21 0.299 0.765治療后89.56±8.53a 84.81±8.59a 3.039 0.002

2.4 2 組血清ox-LDL、VGEF、MMP-2 水平比較治療前2 組血清ox-LDL、VGEF、MMP-2 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組ox-LDL、MMP-2 水平均降低，且聯(lián)合組較對照組更低（P＜0.05）；2 組VGEF 水平均升高，且聯(lián)合組較對照組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 2組血清ox-LDL、VGEF、MMP-2水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL，VGEF，MMP-2 levels between the two groups （±s）

表4 2組血清ox-LDL、VGEF、MMP-2水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL，VGEF，MMP-2 levels between the two groups （±s）

注：組內(nèi)比較，aP＜0.05

組別聯(lián)合組對照組t值P值n 60 60 ox-LDL/（μg/L）治療前521.49±74.83 516.95±80.37 0.320 0.749治療后379.58±64.36a 420.27±71.05a 3.287 0.001 VGEF/（μg/L）治療前235.81±45.92 243.26±48.03 0.874 0.384治療后430.56±74.09a 392.38±81.13a 2.691 0.008 MMP-2/（μg/L）治療前249.06±23.73 251.28±22.59 0.524 0.600治療后189.23±18.63a 207.42±17.16a 5.562＜0.001

2.5 2 組藥物不良反應(yīng)情況比較對照組治療后8例發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、發(fā)熱的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率17.02%。聯(lián)合組10例出現(xiàn)頭痛、惡心、腹瀉、發(fā)熱的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率21.28%。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對癥治療后均恢復(fù)。

3 討論

腦血栓是腦血管在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上的形成的血栓事件，屬于腦梗死?；颊咭蚰X血管條件差，代償機制受損，局部腦組織缺血壞死嚴(yán)重，所以容易引發(fā)一系列功能障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)口齒不清、口角歪斜、偏盲、肢體麻木、偏癱等癥狀［7-8］。倍他司汀屬于雙胺氧化酶抑制劑，可擴張毛細(xì)血管，改善紅細(xì)胞變形能力，降低血液黏度。其通過選擇性增加心腦循環(huán)血流量，降低全身血壓，起到保護(hù)腦組織的作用［9］。本研究中腦血栓患者使用倍他司汀治療后，動脈粥樣硬化斑塊狀況和各項血清指標(biāo)均明顯改善，患者神經(jīng)功能和日常生活能力較治療前明顯增強，表明倍他司汀治療老年腦血栓具有一定的效果。但過往研究表明，長期使用倍他司汀不良反應(yīng)較大，為提升治療效果減少倍他司汀用量，筆者增加銀杏提取物輔助治療，最終得出結(jié)論。

頸動脈粥樣硬化是老年腦血栓的重要危險因素，當(dāng)頸動脈粥樣硬化加重時，硬化斑塊的不穩(wěn)定性將增強，可能破潰栓塞遠(yuǎn)端小血管，或直接形成血栓進(jìn)一步加重頸動脈狹窄和閉塞［10-11］。因此，干預(yù)影響頸動脈硬化斑塊在腦血栓治療中是十分重要。本研究顯示，聯(lián)合組治療后CCA、BIF 穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊均小于對照組，表明銀杏葉提取物可改善腦血栓患者的頸動脈粥樣硬化情況，增強治療效果。銀杏葉提取物為中藥制劑，主要成分為銀杏黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯等物質(zhì)。藥物研究實驗表明，銀杏內(nèi)酯可通過拮抗血小板活化因子，增加冠狀動脈血流量，從而改善心腦供血不足，減輕頸動脈粥樣硬化，控制血栓形成［12］。所以本研究中，增加銀杏葉提取物干預(yù)后患者頸動脈粥樣硬化明顯改善。有文獻(xiàn)報道，銀杏葉提取物能改善腦部神經(jīng)障礙，促進(jìn)腦部血液循環(huán)，該藥可增加大腦血流量，改善神經(jīng)性腦血流呆滯，增強記憶［13］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組增加銀杏葉提取物干預(yù)治療后mRS 評分低于對照組，Barthel 指數(shù)評分高于對照組，表明銀杏葉提取物可改善神經(jīng)功能，促進(jìn)患者大腦功能和生活能力提高。

研究報道，ox-LDL 異常升高可損傷平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)TNF-α等多種炎性細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)機體炎性細(xì)胞、脂質(zhì)聚集浸潤，從而聚集、激活血小板，加速血栓的形成［14］。MMP-2 的生物活性主要依賴鋅離子，其作為類炎性因子，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，使單核巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)大量聚集，從而引發(fā)局部炎性反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展［15］。腦血栓患者因局部缺氧，使得內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放MMP-2，基質(zhì)底膜被加速分解，導(dǎo)致過量的ox-LDL 黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，使粥樣硬化加速形成［16］。VEGF可增加血管通透性，促進(jìn)血管生成，其通過激活血管內(nèi)皮增生，調(diào)節(jié)血管細(xì)胞凋亡平衡，促血管新生，使得缺血腦組織細(xì)胞血供得以改善。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組ox-LDL、MMP-2 水平低于對照組，VGEF 水平高于對照組，可知銀杏葉提取物可抑制炎性細(xì)胞聚集和趨化，減輕血管炎性反應(yīng)，起到抗血栓、改善腦血管循環(huán)的作用，與相關(guān)研究［17-18］結(jié)果一致。藥理研究證實，銀杏葉的類黃酮可清除自由基，調(diào)節(jié)血液流變性；銀杏黃酮苷能擴張冠狀血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；檞皮素可與血管壁上的血栓選擇性結(jié)合，抑制血小板聚集，所以多種有效物質(zhì)協(xié)同作用，最終改善了ox-LDL、MMP-2、VGEF 水平［19-21］。臨床中血清TNF-α、hs-CRP 指標(biāo)可用于反映炎癥嚴(yán)重程度。ET-1 有收縮血管的功效，其表達(dá)水平與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)。NO則可抑制血小板激活、聚集，舒張血管，延緩血栓形成。本研究中聯(lián)合組血清ET-1、NO、hs-CRP 和TNF-α均低于對照組，說明銀杏提取物可改善炎性反應(yīng)，舒張血管，調(diào)節(jié)腦血管血流量。分析其原因，是由于銀杏葉中的白果素、黃酮3醇等物質(zhì)具有降低血清膽固醇，調(diào)節(jié)血脂和減輕炎癥反應(yīng)的作用，從而改善了各項血清指標(biāo)［21-22］。銀杏葉提取物安全性高，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫的功能，藥物不良反應(yīng)小。本研究中增加銀杏葉提取物治療后，不良反應(yīng)并未明顯增加，可見聯(lián)合用藥可在保證安全的基礎(chǔ)上增加臨床效果。

銀杏葉提取物聯(lián)合倍他司汀可減小腦血栓老年患者的頸動脈粥樣硬化斑塊，擴張血管，改善神經(jīng)功能和生活自理能力，降低ox-LDL、NO表達(dá)水平。