從瘀論述蚓激酶療效的研究進(jìn)展

韓兆鵬 薛征

摘要 地龍有清熱定驚、活血祛瘀、通絡(luò)平喘利尿等功效，用于治療瘀證。蚓激酶是地龍主要的活性成分，具有抗凝溶栓、抗纖維化、抗腫瘤、抗炎及抗氧化等作用。納米負(fù)載蚓激酶顆粒作為可靶向溶栓可達(dá)到“精準(zhǔn)化瘀”。本文從瘀出發(fā)，闡述蚓激酶在“有形之瘀”和“無形之瘀”的應(yīng)用及研究進(jìn)展，為蚓激酶臨床應(yīng)用和新藥研制提供參考。

關(guān)鍵詞 蚯蚓;地龍;瘀;有形之瘀;無形之瘀;活血化瘀;治療作用;綜述

Discussion of Therapeutic Effect of Lumbrokinase from “Stasis”：A Review

HAN Zhaopeng1，XUE Zheng2

（1 Shanxi University of Chinese Medicine，Taiyuan 030024，China; 2 Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China）

Abstract Pheretima has the effects of clearing heat，relieving convulsions，promoting blood circulation，removing blood stasis，dredging collaterals，relieving asthma，and checking diarrhea，and can be used to treat traditional Chinese medicine（TCM） syndromes related to “stasis”.Lumbrokinase is the main active ingredient of Pheretima，with anticoagulation，thrombolysis，anti-fibrosis，anti-tumor，anti-inflammatory，and antioxidant effects.Nano-sized lumbrokinase particles can achieve “precise removal of blood stasis” as a targeted thrombolytic agent.The present study reviewed the application and research progress of lumbrokinase in “visible stasis” and “invisible stasis” from “stasis”，and is expected to provide references for the clinical application of lumbrokinase and the development of new drugs.

Keywords Earthworm; Pheretima; Stasis; Visible stasis; Invisible stasis; Promoting blood circulation and removing blood stasis; Therapeutic effect; Review

中圖分類號：R256文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.024

血瘀證，指瘀血內(nèi)阻，血行不暢，常見癥表現(xiàn)為局部出現(xiàn)發(fā)紺腫塊、疼痛拒按，脈弦澀等。中醫(yī)認(rèn)為“離經(jīng)之血為瘀血”“久病入絡(luò)為瘀”“瘀血內(nèi)結(jié)，妨礙氣機(jī)，阻滯經(jīng)脈”。瘀可分之有形、無形，血瘀證的主要治法為活血化瘀。地龍具有活血祛瘀、軟堅通絡(luò)之功，蚓激酶是地龍的有效成分之一，有抗凝、溶栓、抗纖維化、抗腫瘤、抗炎及抗氧化等作用，其功用可歸于活血化瘀?，F(xiàn)將蚓激酶在“有形之瘀”與“無形之瘀”的應(yīng)用及研究綜述如下。

1 瘀和瘀血理論

瘀以固定刺痛、出血、腫塊為主癥[1]。其含義較廣，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。作為病理產(chǎn)物，可由外感（寒凝血瘀、熱毒血瘀）、內(nèi)傷（氣虛血瘀、氣滯血瘀、血虛血瘀、痰濁血瘀）、外傷引起;作為致病因素可導(dǎo)致頭痛、咳喘、癥瘕積聚等疾病的發(fā)生。

瘀血理論始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其表述為惡血、留血[2]。張仲景在《傷寒雜病論》明確敘述了瘀血的病因病機(jī)及治法，善用枳實芍藥散、桃核承氣湯、桂枝茯苓丸、鱉甲煎丸等方。后世醫(yī)家大多沿用并進(jìn)行闡述發(fā)揮。巢元方稱其為“積血”。朱震亨在六郁之中注重調(diào)整氣血，強(qiáng)調(diào)“氣血沖和，萬病不生，已有拂郁，諸病生焉”。明清時期，瘀血學(xué)說發(fā)展得更加系統(tǒng)完整化。王清任擅從瘀論治，時時顧及氣血，創(chuàng)制血府逐瘀湯、補陽還五湯等方。唐容川于《血證論》強(qiáng)調(diào)瘀血與新血的關(guān)系，重申欲想“致新”，必先“推陳”的理論。瘀血理論發(fā)展至現(xiàn)代，可分有形、無形，有形之瘀于現(xiàn)代多可肉眼所見，如血栓、腫瘤等，無形之瘀則多與功能性或病理微觀改變有關(guān)，如血液黏稠度增高、纖維增生、炎癥等。

2 地龍和蚓激酶

地龍，又名蚯蚓，環(huán)節(jié)動物門寡毛綱單向蚓目巨蚓科動物?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其味咸性寒，歸肝脾膀胱三經(jīng)。寒者能清，咸則屬腎，有清熱定驚、活血祛瘀、通絡(luò)平喘利尿的功效[3]。地龍富含氨基酸、蛋白質(zhì)和酶類等[4]。Mihara等[5]從粉正蚓中首次提取出蚓激酶，在國內(nèi)則多從赤子愛勝蚓等品種中提取。

蚓激酶中主要包括纖維蛋白溶酶原激活物與纖維蛋白溶酶2種。蚓激酶分子量為16～45 kD，等電點pI為3～5，具有熱穩(wěn)定性及酸穩(wěn)定性，在60 ℃以下、pH值在5～10間能保持較穩(wěn)定的酶活性。金屬離子Ca2+對其活性影響最大，Mg2+、Ba2+和Na+則影響較小[6-9]。作為溶栓劑，蚓激酶能直接降解纖維蛋白原與纖維蛋白，還可提高組織型纖溶酶原激活物（Tissue-type Plasminogen Activator，t-PA）的活性并增加其釋放來間接發(fā)揮纖溶作用;除外較強(qiáng)纖溶作用，蚓激酶可降低血液黏稠度，延長血栓的形成時間、降低血小板聚集達(dá)到抗凝又不影響止血;蚓激酶尚可發(fā)揮抗癌、抗纖維化、抗炎及抗氧化的作用。

3 蚓激酶與有形之瘀

3.1 抗血栓

3.1.1 心腦血管血栓 血栓是誘發(fā)心腦血管意外最直接的原因，心腦神明失?？蓪?dǎo)致神經(jīng)功能的改變。蚓激酶可有效治療心腦血管血栓，同時改善神經(jīng)功能的缺損癥狀，且蚓激酶的聯(lián)合使用效果優(yōu)于其單一應(yīng)用[10-12]。研究顯示，30例急性進(jìn)展性腦梗死患者單一使用蚓激酶治療有效率為73.33%，對照組施蚓激酶聯(lián)合小劑量尿激酶治療后有效率達(dá)93.33%[13]。陳宇飛[14]采取蚓激酶聯(lián)合奧扎格雷鈉治療85例急性腦梗死患者，予以單一蚓激酶治療做對照比較，通過觀察神經(jīng)功能缺損量表和日常生活能力量表后發(fā)現(xiàn)，蚓激酶可有效改善患者神經(jīng)功能缺損的狀況，并提高日常生活能力，聯(lián)合應(yīng)用效果更優(yōu)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3.1.2 肺栓塞及下肢靜脈血栓 肺部的血栓大多與靜脈密切相關(guān)，肺栓塞即靜脈系統(tǒng)中的血栓流至并阻塞于肺部，其血栓絕大部分來自下肢深靜脈和下腔靜脈。江剛等[15]在60例急性中危肺栓塞患者治療中，對照組予以低分子肝素鈉序貫華法林，觀察組在此基礎(chǔ)聯(lián)合使用蚓激酶，對比CT肺動脈造影與超聲心動圖治療前后的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)蚓激酶組在纖溶血栓與提高心肺功能上效果顯著，表明蚓激酶至少有輔助性活血溶栓的作用。

3.2 抗腫瘤 《醫(yī)林改錯》記載：“肚腹結(jié)塊，必有形之血。”腫瘤歸屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”等范疇，袪瘀消癥是腫瘤治療過程的核心。蚓激酶具有一定的廣譜抗腫瘤作用，對肺癌、肝癌、胃癌、人乳腺癌、前列腺癌等都有一定的抑制作用。研究顯示蚓激酶可能通過上調(diào)p53基因表達(dá)阻滯細(xì)胞周期的多個環(huán)節(jié)，抑制肺癌細(xì)胞的生長，且抑制腫瘤的作用與劑量濃度呈依賴性關(guān)系[16]。蚓激酶可調(diào)節(jié)B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell Lymphoma-2，Bcl-2）基因、胱天蛋白酶-3、Bcl-2-相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X Protein，Bax）的表達(dá)來抑制人胃癌細(xì)胞（SGC-7901）的增殖與遷移[17]。蚓激酶干預(yù)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和人前列腺癌細(xì)胞PC-3過程中，可提高PC-3線粒體膜通透性，使細(xì)胞色素C從線粒體膜漿穿透到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致胱天蛋白酶-9的活化以及電網(wǎng)蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)啟動，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。

3.3 抗纖維化

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“微型癥瘕”[19]延伸了中醫(yī)學(xué)的“癥瘕積聚”，在病理狀態(tài)下，微觀形態(tài)的改變難以用肉眼發(fā)覺，但利用現(xiàn)代儀器則有跡可循。纖維化屬于“微型癥瘕”范疇，實質(zhì)細(xì)胞壞死減少而基質(zhì)中結(jié)締纖維組織不斷增多導(dǎo)致纖維化，可發(fā)生于心、肺、肝、腎、皮膚等臟器中，蚓激酶在抗纖維化的治療中可發(fā)揮作用。

3.3.1 心臟纖維化 心臟損傷后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，會進(jìn)一步導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)生。蚓激酶可阻斷Fas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及胱天蛋白酶-3的表達(dá)和活性，提高p-AKT蛋白、Bcl-2和Bcl-xL蛋白的表達(dá)水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡從而減輕心臟細(xì)胞纖維化[20]。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinases，ERK1/2）來介導(dǎo)尿激酶型纖溶酶原激活物（Urokinase-type Plasminogen Activator，uPA）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）和特異性蛋白1（Specificity Protein 1，SP1）、結(jié)締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）途徑的激活，進(jìn)而減輕心臟纖維化和心臟功能障礙[21]。

3.3.2 肺纖維化 蚓激酶可通過糾正體內(nèi)纖溶系統(tǒng)而減輕肺纖維化功能，薛熠等[22]發(fā)現(xiàn)蚓激酶干預(yù)肺纖維化模型大鼠后，其肺泡炎癥及肺纖維化程度明顯改善，肺組織中羥脯氨酸的含量和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming Growth Factor，TGF-β1）明顯降低，肺內(nèi)uPA和t-PA得到明顯提高。王婷[23]觀察到蚯蚓提取物可抑制小鼠肺TGF-β1-EMT通路，從而減緩肺纖維化的進(jìn)展。唐秋鳳[24]發(fā)現(xiàn)蚓激酶可能通過減輕氣道上皮下基底膜增厚進(jìn)而抑制或減慢哮喘的氣道重組，明顯改善哮喘小鼠炎癥浸潤，抑制PAS炎癥細(xì)胞增生以及膠原蛋白沉積。

3.3.3 腎纖維化 蚓激酶可通過調(diào)節(jié)TGF-β1進(jìn)而刺激腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑-1、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4來阻抑腎纖維化的發(fā)展[25]。申坤等[26-27]觀察到不同劑量蚓激酶均能下調(diào)腎間質(zhì)纖維化模型大鼠腎組織中TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白及Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，且呈劑量依賴性。蚯蚓蛋白酶通過上調(diào)MMP-2和MMP-9，減少層粘連蛋白、ⅳ型膠原沉積和纖連蛋白沉積，來改善腎小管間質(zhì)纖維化[28]。

3.3.4 皮膚纖維化瘢痕 纖維細(xì)胞在受損處不斷分裂增殖、遷移，使肉芽組織不斷纖維化最終形成皮膚瘢痕。黃敬文等[29]在體外實驗?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行低、中、高劑量蚓激酶干預(yù)，顯示蚓激酶可抑制纖維細(xì)胞的增殖與遷移并下調(diào)MMP-2、MMP-9遷移相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而阻礙瘢痕疙瘩的生長和浸潤。

4 蚓激酶與無形之瘀

4.1 改善血脂及血液流變 血脂與血液流變學(xué)的異常可促使血小板聚集、血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。陶曉陽等[30]對100例糖尿病腎病患者進(jìn)行常規(guī)聯(lián)合蚓激酶治療，治療4周后顯示全血黏度低切水平顯著低于對照組及治療前（P<0.05），顯示蚓激酶可通過修善上皮細(xì)胞損傷、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集來改善微循環(huán)血流異常，并緩解血液的高凝狀態(tài)。陳文芬等[31]研究發(fā)現(xiàn)蚓激酶在改善血流及脂質(zhì)紊亂中，療效優(yōu)于如法華林及肝素，可在阻礙血小板的黏附和聚集的同時避免出血。

4.2 抗炎 炎癥反應(yīng)可使組織水腫，毛細(xì)血管通透性增加，使用活血化瘀藥一定程度可減輕上述病理性改變。蚓激酶可通過核因子B通路進(jìn)而影響血管內(nèi)皮-鈣黏素的表達(dá)，抑制纖維蛋白活化，約束巨噬細(xì)胞穿經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的過程，從而減輕炎癥反應(yīng)[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，蚓激酶與抗炎效應(yīng)明顯的腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑福辛普利的抗炎效力幾乎對等[33]。蚓激酶可調(diào)節(jié)Toll樣受體4與JNK/c-fos信號途徑，降低白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4的活化、核因子B和促分裂原活化的蛋白激酶的表達(dá)，并抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、MMP-9表達(dá)水平來緩解炎癥反應(yīng)[34]。

4.3 抗氧化 氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用的失衡狀態(tài)，與胰島素抵抗、腎臟纖維化等密切相關(guān)，刺激炎癥分子分泌和低密度脂蛋白在血管內(nèi)膜沉積，使血管功能異常。蚓激酶具有一定的抗氧化作用[35]。叉頭框O3基因編碼的人類蛋白質(zhì)（叉頭框O3α）是沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路中關(guān)鍵的抗氧化因子，蚓激酶能保護(hù)氧化應(yīng)激條件下SIRT1通路不被抑制，與直接或間接激活FOXO3α表達(dá)及相關(guān)通路相關(guān)。蚓激酶可直接清除一定的心、肝組織內(nèi)羥自由基及超氧陰離子自由基，并隨蚓激酶的相關(guān)濃度增高而作用增強(qiáng)[36]。

5 小結(jié)

《素問·調(diào)經(jīng)論》記載：“五臟之道皆出于經(jīng)隧，以行氣血，氣血不和，而病乃變化而生?！薄熬貌∪虢j(luò)，久病必瘀?！蔽迮K諸疾皆可與氣血不和、氣血瘀滯相關(guān)，且疾病日久多伴血瘀。蚓激酶作為地龍中的一組蛋白水解酶，臨床中廣泛應(yīng)用于心腦血管的溶栓治療?？赏ㄟ^溶解纖維蛋白原與纖維蛋白，降低血小板聚集，改善血脂及血液流動來防治血栓類疾病;可抑制細(xì)胞增殖與遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抗腫瘤;糾正纖溶系統(tǒng)、減輕細(xì)胞纖維化來緩解相關(guān)臟器的纖維化疾病;改變血流動力學(xué)、抗炎、抗氧化也直接或間接地參與于治療有形之瘀的過程。這些治療作用證實地龍，尤其是蚓激酶，具有活血化瘀、軟堅通絡(luò)功效。

蚓激酶在溶栓方面相關(guān)的研究與臨床應(yīng)用相對成熟，包括較為前沿的納米級蚓激酶靶向溶栓研究，即精準(zhǔn)化的“活血化瘀”，如Wang等[37]基于血栓素的生物成分，開發(fā)出以樹突狀細(xì)胞標(biāo)記（FXⅢA）為靶標(biāo)的近紅外成像與溶栓納米顆粒負(fù)載蚓激酶系統(tǒng);Wang等[38]利用血小板膜對血栓的親和力，開發(fā)出負(fù)載蚓激酶的血小板膜包被的PLGA納米顆粒，可將蚓激酶靶向輸送至血栓，實現(xiàn)精準(zhǔn)溶栓。但蚓激酶在如腫瘤、纖維化等方面的研究，無論在臨床還是基礎(chǔ)都較少。

以中醫(yī)藥為來源的天然化學(xué)產(chǎn)物愈發(fā)得到社會認(rèn)可，用中醫(yī)理論指導(dǎo)這些天然化合物應(yīng)用于臨床，能取得更好的效果。地龍和蚓激酶對瘀有顯著的治療作用，深層次挖掘蚓激酶的療效并加以推廣，需要分子生物學(xué)、基因及蛋白學(xué)、分子靶向治療學(xué)等多學(xué)科的配合，從微觀通路進(jìn)行更多探索，為臨床提供證據(jù)。

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（2021-03-05收稿 本文編輯：孫昊）