幽門螺桿菌定植與致病機制的研究新進展

黃覽　王道敏　黃贊松　黃衍強

【摘要】 幽門螺桿菌是一種與胃腸道慢性疾病、胃癌密切相關的致病細菌。幽門螺桿菌相關的胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，是全球癌癥相關死亡的第四大原因。幽門螺桿菌感染了全球約50%的人口，目前尚無任何治療方法可以確保其完全消除。多年來，醫(yī)學界對幽門螺桿菌的定植和發(fā)病機制的了解不斷增加。幽門螺桿菌可以誘導幾種遺傳改變，表達多種毒力因子，并在其黏附和定植過程中觸發(fā)多種適應機制，隨后導致宿主細胞的慢性炎癥反應，推動病情發(fā)生發(fā)展。幽門螺桿菌的毒力和致病性受到毒力因子、宿主和環(huán)境因素之間復雜相互作用的控制。闡明幽門螺桿菌在胃病中的定植和致病機制對開發(fā)更有效的治療方法至關重要。因此，本綜述總結了幽門螺桿菌在胃病中的定植和致病機制最新進展。

【關鍵詞】 幽門螺桿菌 定植 致病機制 毒力因子 病理生理

Recent Advances in the Research of Helicobacter Pylori Colonization and Pathogenesis/HUANG Lan， WANG Daomin， HUANG Zansong， HUANG Yanqiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（14）： -170

[Abstract] Helicobacter pylori is a pathogenic bacteria closely related to chronic gastrointestinal diseases and gastric cancer. Helicobacter pylori-associated gastric cancer is one of the most common malignancies in humans and the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. Helicobacter pylori infects about 50% of the world’s population， and there is currently no treatment that can ensure its complete elimination. Over the years， the understanding of Helicobacter pylori colonization and pathogenesis has continued to increase. Helicobacter pylori induces several genetic alterations， expresses multiple virulence factors， and triggers multiple adaptive mechanisms during its adhesion and colonization， which subsequently lead to a chronic inflammatory response in host cells that drives disease progression. The virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori are controlled by complex interactions between virulence factors， host and environmental factors. Elucidating the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases is crucial for the development of more effective treatments. Therefore， this review summarized recent advances in the colonization and pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori in gastric diseases.

[Key words] Helicobacter pylori Colonization Pathogenic mechanism Virulence factor Pathophysiology

First-author’s address： Graduate School of Youjiang Medical College for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.14.041

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種常見的微需氧細菌，目前Hp是人類所知能在人胃中生存的唯一微生物，主要定植在人類胃黏膜層，影響著世界上大約一半的人口。Hp位于胃內壁表面，它的存在會導致組織產生慢性炎癥，這是長期胃炎的主要原因[1]。此外，Hp已被確定會增加患胃腺癌的風險。除了與胃腸道相關的疾病，如胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍密切相關外，Hp感染還與缺鐵性貧血、免疫性血小板減少癥、心血管疾病、肝膽疾病等疾病相關[2]。廣泛的文獻檢索表明，我國的Hp流行率普遍較高，已經給衛(wèi)生保健系統帶來了嚴重的經濟和醫(yī)療負擔。

為了早期預防由Hp感染引發(fā)的胃病，了解Hp在胃宿主細胞中的定植和致病機制至關重要。迄今為止，Hp在胃病和其他疾病中的確切作用仍然難以捉摸且存在較多爭議，如為什么大多數感染Hp的人保持無癥狀仍有待進一步解釋[3-5]。同時，Hp對抗生素治療的耐藥性每天都在上升，使得Hp的治療變得困難。為了找到提高Hp療效的策略，了解其定植和發(fā)病機制至關重要。因此，本綜述著眼于Hp的研究現狀，特別從Hp定植和致病機制方面進行了歸納總結。

1 Hp研究概述

1.1 Hp分類 Hp是二十世紀發(fā)現的一種重要的人類病原體，在1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功。Hp菌體含有CagA、VacA、Ure等多種抗原蛋白，在不同階段可以刺激機體產生相應抗體，不同的Hp菌株對這些蛋白的表達存在差異導致不同菌株的致病性不同[6]。目前研究發(fā)現含有CagA和VacA的菌株具有較強的毒力。而不產生細胞毒素Hp菌株，盡管它可以刺激人體產生相應的免疫應答，但不能侵入胃上皮細胞，對無實質性損害，可長期隱形性攜帶。目前主要的分類是CagA和/或VacA陽性的毒力強的Ⅰ型菌株和細CagA和VacA陰性的毒力弱的Ⅱ型菌株，進一步根據其他蛋白表達情況進行亞類分型[7]。

1.2 流行病學分析 Hp感染了世界上超過50%的人口，它是人類最常見的感染之一。Hp感染率在發(fā)達國家和發(fā)展中國家之間存在顯著差異，非洲約為79.1%、亞洲約為54.7%，而北美約為37.1%、大洋洲約為24.4%，明顯低于落后地區(qū)[8]。近年來，Hp感染及相關疾病的發(fā)病率在西方國家呈下降趨勢，而在我國則隨著人群年齡的增長呈逐年上升趨勢[3]。相關統計表明，Hp感染多發(fā)生在兒童時期，特別是5歲以前，并發(fā)展為隱性長期感染，大多數感染人群不會出現與幽門螺桿菌感染相關的癥狀，僅少部分感染者在成年后期出現癥狀[9]。Hp入侵人體后的感染取決于細菌的存活率、毒力因素和宿主因素。此外，一些環(huán)境因素，如吸煙、過量飲酒、致癌物質的存在和飲食在Hp的發(fā)病機制中起著至關重要的作用。居住地環(huán)境和氣候、宿主免疫反應、胃腸道微生物群、個體的營養(yǎng)狀況和藥物使用史是決定Hp感染人群是否會保持無癥狀或出現胃病的關鍵因素[10]。

1.3 Hp感染途徑 Hp感染的確切傳播方式和途徑至今仍未得到證實。研究表明，幽門螺桿菌可以直接從一個人傳播到另一個人，或從感染者間接傳播到環(huán)境中[11]。目前認為人際途徑比環(huán)境暴露途徑更有可能常見，Hp在家庭內傳播是常見的，特別是母嬰傳播。人與人之間的傳播主要是糞-口或口-口[12]。在過去的30年，許多學者調查了Hp感染的主要潛在來源、載體和糞-口和口-口傳播途徑、食用受污染的食物、飲用受污染的水和接觸動物的風險因素。最新的證據表明兒童早期感染率高的人群和發(fā)展中國家人群感染的途徑主要是糞便-口腔途徑，而發(fā)達國家幽門螺桿菌的感染途徑干傾向于口-口傳播途徑[13]。

1.4 Hp的診斷 目前實驗室對Hp的檢出率為30%～37%。用于檢測Hp的方法分為侵入性和非侵入性方法。侵入性方法包括內窺鏡評估、組織學、快速脲酶試驗（RUT）和細菌培養(yǎng)。非侵入性方法包括尿素呼氣試驗（UBT）、糞便抗原試驗（SAT）、血清學和分子診斷方法[14]。這些方法中的每一種都有其優(yōu)點和局限性。然而，在臨床實踐中，沒有一個可以被視為單一的金標準。UBT和SAT是最常用的無創(chuàng)檢查，也是診斷Hp感染的最佳方法。侵入性方法采用胃黏膜的小樣本活檢，它可以準確檢測Hp。然而，活檢樣本被人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）等病毒污染的風險很高。此外，不能對孕婦、老年人和兒童進行活檢[15]。

2 Hp感染治療面臨的挑戰(zhàn)

對于大多數Hp疾病的治療，由質子泵抑制劑和兩種抗生素（通常是阿莫西林和甲硝唑/克拉霉素）組成的三聯抗生素療法已被用作常規(guī)治療方法[16]。然而，隨著最近抗生素耐藥性的激增，三聯療法療效已經明顯下降。因此，近年來出現了四聯療法，包括質子泵抑制劑+鉍+兩種抗生素的14 d用藥方案（四聯療法）[17]。除了使用抗生素外，還有一些新的替代方法可以治療Hp感染。如應用益生菌、植物提取物或生物膜形成抑制劑。此外，已在同一患者體內觀察到多種Hp菌株的共同感染，這些菌株可能具有不同的基因型和表型，導致治療困難[18]。

3 Hp的定植

定植是Hp致病的先決條件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可殺滅細菌，胃會蠕動/排空，這些均會干擾Hp定植。Hp菌體呈S形，一端有鞭毛，使其能靈活運動，細菌含有高活性尿素酶，后者分解尿素產生的氨中和胃酸保護Hp。Hp的這些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液層到達胃上皮表面。Hp在胃內的定植需要經歷一下三個步驟。第1步：胃酸條件下的入侵。Hp已開發(fā)出一種耐酸系統，Hp通過分泌尿素酶（一種催化尿素分解產生氨的蛋白質）從尿素中產生氨來中和胃酸，調節(jié)其周圍環(huán)境的pH值[19]。同時，Hp通過調節(jié)脲酶活性改變胃粘蛋白的黏彈性，將黏液凝膠轉變?yōu)轲椥粤黧w，有助于Hp通過鞭毛運動通過黏液層進入宿主細胞。第2步：鞭毛運動達到基底層。Hp是一種有鞭毛的細菌，Hp鞭毛的基本功能是提供動力。在鞭毛的作用下，Hp通過胃黏膜上皮層到達基底層，該層pH值接近7.0有利于Hp生存。鞭毛是早期階段的定植/毒力的主要成分。由于鞭毛相關蛋白的高抗原性，鞭毛可用作診斷和疫苗接種靶標[20]。第3步：黏附素介導的與宿主細胞受體的結合。黏附素是使細菌能夠結合宿主細胞的毒力蛋白。Hp通過其表面的黏附分子或其他分子黏附在黏蛋白上，使細菌能滲入胃黏膜上皮細胞。這一事件導致各種細菌基因的激活，包括一些編碼毒力因子和保護病原體免受包括液體流動、蠕動運動或黏液層脫落在內的清除機制的影響。脂多糖、外膜蛋白、血型抗原結合黏附素A、唾液酸結合黏附素、黏附相關脂蛋白、外部炎癥蛋白A等均是黏附素黏附相關分子[21-22]。

4 Hp致病機制

4.1 致病機制概述 自1983年發(fā)現Hp以來，大量的人員就對其致病性進行了研究。大多數感染人群不會出現與Hp感染相關的癥狀，僅少部分感染者在成年后期出現癥狀[4]。Hp相關疾病早期最常見是慢性胃炎，隨著病情進展，患者易發(fā)生十二指腸潰瘍，甚至腸化生伴不典型增生，以及非賁門腸型胃腺癌和散發(fā)性彌漫性胃癌[23-24]。目前已經有充分證據表明Hp與胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌和食道癌之間存在正相關[7]。

Hp形態(tài)通常呈螺旋狀，但在不利于生存的環(huán)境條件下（如溫度或pH值變化、長時間空腹）也可以呈桿狀。此外，在抗生素治療期間或長時間的體外培養(yǎng)，Hp可能會出現球形[1-2]。Hp的形態(tài)轉換能力是它能在宿主胃腸道中生存的獨特機制之一。Hp致病性涉及宿主信號通路和胃黏膜內誘導的間接炎癥反應，菌株產生的特定毒力因子促進了宿主和Hp之間的相互作用。迄今為止，Hp在胃病和其他疾病中的確切作用仍存在爭議。但已經在Hp分泌多種毒力因子是導致宿主組織損傷的重要原因另一方面，如氨（脲酶）、溶血卵磷脂（磷脂酶）和乙醛都是Hp產生的有害化學物質[25]。氨的有害影響被研究得最多，是一種潛在的致病機制。細胞毒素相關基因A（CagA）：CagA是已被大量研究證明是Hp的致病因子之一。同時，CagA被認為是一種致癌蛋白，與胃癌有關。

4.2 主要毒力因子 Hp釋放的一些主要毒力因子包括外膜囊泡（OMV）、空泡細胞毒素（VacA）、細胞毒素相關基因產物（CagA）、外膜蛋白（OMP）、外膜孔蛋白（OipA）等[26-27]。

4.2.1 OMV 通過ATP結合盒系統的活動，磷脂在周質中的積累導致細胞壁外膜出現囊泡，從而形成OMV，OMV有五個亞型[28]。OMV是一種小的圓形結構，具有完整的外膜，表達于幽門螺桿菌和其他革蘭陰性菌的表面。它由周質蛋白、毒素、外膜蛋白（OMP）和脂質組成。它們有時可能含有細胞外DNA（eDNA）。OMV的形成通常發(fā)生在應激反應期間。OMV與細胞增殖、空泡形成、細胞活力喪失和促炎細胞因子IL-8的產生有關。據報道，它們還能增強細菌存活率、DNA轉移、抗生素抗性和誘導免疫細胞凋亡。Murray等[29]最近進行的一項研究表明，幽門螺桿菌的OMV以劑量依賴性方式提供針對有毒化合物（如過氧化氫）的保護作用，并針對由上皮細胞抗菌肽LL-37產生的殺菌作用提供保護，它還以劑量依賴性方式防止左氧氟沙星和克拉霉素。

4.2.2 VacA 是繼細胞內Ca2+流入和大量ROS積累之后，由β-連接蛋白信號通路介導的產生的一種誘導線粒體損傷的毒力因子[30]。VacA具有多種亞型，包括-S1、-S2、-I1、-I2、-M1和-M2亞型。所有Hp菌株都含有VacA，但不同菌株編碼的細胞毒素的空泡化活性程度存在差異。宿主細胞上產生液泡稱為液泡化，VacA蛋白的活性作用之一是導致宿主細胞液泡化，液泡化對宿主細胞有多種致病作用，例如導致空泡化細胞毒性和細胞凋亡。同時，VacA通過細胞內轉運系統，可以進入線粒體，破壞線粒體的正常功能。VacA還可以誘導內吞過程或細胞內運輸的改變，并抑制表皮生長因子（EGF）的細胞內降解、抑制組織蛋白酶D原的成熟、干擾轉鐵蛋白受體定位和抑制抗原呈遞線粒體片段化。VacA蛋白還可以抑制或減少固有層中T淋巴細胞的活化來干擾免疫反應，減少免疫細胞的增殖，包括T細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞和中性粒細胞，并阻礙免疫系統清除受損細胞或功能失調的成分以及扭曲細胞成分的有序降解和循環(huán)利用以及細胞內病原體的消除。最近的研究表明，誘導自噬和細胞凋亡的關鍵毒素VacA可被視為動物模型中預測胃癌發(fā)生風險的標志物[31]。

4.2.3 CagA 是一類重要的毒力因子，具有細胞毒性和免疫調節(jié)活性。它是研究最多的幽門螺桿菌毒力基因之一。Hp菌株通常分為兩個亞類細胞毒素相關基因A（CagA）-陽性和CagA-陰性，所有Hp菌株均具有CagA相關基因，但其中一些是CagA陽性的，而一些菌株是CagA陰性的[32]。研究表明，CagA陽性與Hp毒性、胃腸道疾病嚴重程度有關。CagA的表達水平越高，致病性越強，例如高表達CagA的Y58/E59多態(tài)性幽門螺桿菌菌株具有更高的促進胃癌的風險[33]。同時，CagA蛋白還可以改變胃上皮細胞中的腫瘤抑制機制。CagA陽性菌株比CagA陰性菌株運動性更強，表明CagA也與細菌運動有關。

4.2.4 OMP 在Hp抗生素耐藥性中發(fā)揮著至關重要的作用。Hp表達大約64個OMP，分別屬于五個基因家族。目前的研究已確定幾種OMP有助于增強Hp的毒力，對于細菌與宿主上皮細胞的黏附至關重要，并且可以增強CagA致病島刺激促炎免疫反應并誘導宿主細胞中的信號傳導[34]。同時，外膜蛋白作為調節(jié)因子，不僅介導細菌與胃黏膜上皮細胞的相互作用，還發(fā)揮協同刺激上述兩種毒力因子CagA和VacA的作用，增強Hp免疫逃逸能力。此外，不同類別的OMPs具有各自的生理功能，如在Cag-T4SS缺陷動物模型中發(fā)現早期胃癌的發(fā)病率顯著降低[35]。

4.2.5 外膜孔蛋白 是一類黏附蛋白，目前尚未明確其結構和受體的信息，但它的作用已在幾項研究被報道，研究較多的是OipA蛋白和HopQ蛋白[36-37]。OipA的表達可以調節(jié)與CagA的活性。OipA可以增加白細胞介素-8（IL-8）的分泌，引起宿主炎癥和細胞凋亡抑制。Teymournejad等[38]研究發(fā)現在Hp致病機制中OipA可以與胃細胞系結合，導致毒性事件的誘導，并且還通過內在途徑觸發(fā)細胞凋亡。HopQ是另一種重要的外膜孔蛋白，在毒力物質轉運到宿主細胞中具有活性，可以增強IL-8和其他炎癥因子的分泌以及與宿主細胞的黏附。

Hp感染是人類最常見的感染之一，是消化道潰瘍的主要致病因素，甚至引發(fā)胃癌。為了有效管理由Hp菌株引發(fā)的消化系統疾病，必須確定Hp介導的特定病理機制。Hp通過其特定的毒力因子如細胞毒素相關基因A、空泡化細胞毒素A和外膜蛋白等入侵、定植和黏附于胃黏膜，并導致組織損傷和長期慢性炎癥。不同Hp菌株的致病性、耐藥性有差異，而現在混合感染越來越常見，導致HP治療難度增大。對Hp定植、致病機制，特別是細菌毒力因子的研究對于藥物開發(fā)和疫苗配方至關重要，本綜述概述了目前已知的Hp定植、發(fā)病機制和毒力因子。根據目前的研究現狀，針對混合Hp感染的靶向治療與抗生素聯合治療可能是未來預防或延緩Hp感染導致的胃腸道疾病的一種有前景的策略。

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（收稿日期：2022-03-23） （本文編輯：程旭然）