淺析體外診斷試劑成品檢驗及留樣檢驗的若干要求

何婷 白茹 上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要：在體外診斷（In Vitro Diagnostic，IVD）試劑全生命周期的質(zhì)量管理中，成品檢驗是產(chǎn)品上市銷售前重要的質(zhì)量保證措施，留樣檢驗是基于該類產(chǎn)品的特性提出的、對產(chǎn)品上市后質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測的要求。文章基于現(xiàn)行法規(guī)要求，總結(jié)了對于IVD試劑產(chǎn)品的成品檢驗及留樣檢驗的具體要求，旨在為IVD試劑生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)工作規(guī)范的制定及實施提供一定參考。

質(zhì)量控制是為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動，通過監(jiān)視質(zhì)量形成過程，消除質(zhì)量環(huán)上所有階段引起不合格或不滿意效果的因素。其目標(biāo)在于確保產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量能滿足要求（包括明示的、習(xí)慣上隱含的或必須履行的規(guī)定）以達(dá)到質(zhì)量要求，獲取經(jīng)濟(jì)效益。對于體外診斷（In Vitro Diagnostic，IVD）試劑產(chǎn)品來說，包括新產(chǎn)品在設(shè)計開發(fā)階段基于市場需求、臨床需要的小樣制備及性能驗證；注冊申報階段批量的樣品試生產(chǎn)；最終的成品包括根據(jù)既定的性能指標(biāo)要求進(jìn)行的檢驗以及產(chǎn)品上市后的質(zhì)量回顧在內(nèi)的各個環(huán)節(jié)，均影響到產(chǎn)品上市后的安全性和有效性。以上環(huán)節(jié)中對人、機、料、法、環(huán)的具體要求即構(gòu)成了該產(chǎn)品有關(guān)質(zhì)量控制的基本鏈條。

如何保證待上市的IVD試劑產(chǎn)品的質(zhì)量？如何對產(chǎn)品上市后的質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)的、可追溯的監(jiān)控？擬解決以上問題，企業(yè)需對產(chǎn)品全生命周期的不同階段進(jìn)行控制。其中成品檢驗和留樣檢驗是質(zhì)量控制的整個鏈條中必不可少的重要環(huán)節(jié)。這些過程控制的失效會直接影響到上市產(chǎn)品的性能指標(biāo)，影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，進(jìn)而影響臨床輔助診斷質(zhì)量，同時對醫(yī)療機構(gòu)精準(zhǔn)診療、患者安全以及合理用藥/治療也會產(chǎn)生重要影響。

1.有關(guān)體外診斷試劑成品檢驗及留樣檢驗的法規(guī)要求

新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）[1]已于2021年6月1日起實施?！缎聴l例》中也進(jìn)一步強調(diào)了質(zhì)量管理的要求，如：“第三十條 從事醫(yī)療器械生產(chǎn)活動應(yīng)該具備：（二）有能對生產(chǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行質(zhì)量檢驗的機構(gòu)或者專職檢驗人員以及檢驗設(shè)備”；“第三十三條 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療器械的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備條件、原材料采購、生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品放行、企業(yè)的機構(gòu)設(shè)置和人員配備等影響醫(yī)療器械安全、有效的事項作出明確規(guī)定”；“第三十五條 醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證出廠的醫(yī)療器械符合強制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求”以及第八十六條有關(guān)罰則條款的第一條就是“生產(chǎn)、經(jīng)營、使用不符合強制性標(biāo)準(zhǔn)或者不符合經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求的醫(yī)療器械”?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號）[2]第七條也明確要求“從事醫(yī)療器械生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)具備以下條件：（二）有對生產(chǎn)的醫(yī)療器械進(jìn)行質(zhì)量檢驗的機構(gòu)或者專職檢驗人員以及檢驗設(shè)備”。

在我國，按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑是指包括在疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，可以單獨使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用。IVD試劑產(chǎn)品作為國內(nèi)醫(yī)療器械的重要組成部分，相關(guān)法規(guī)文件對其質(zhì)量控制環(huán)節(jié)也做出了明確要求。

除了上述提到的通用性上層法規(guī)文件之外，在實施層面上，國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)IVD試劑的產(chǎn)品特性，陸續(xù)出臺了《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）[3]；《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》[4]和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》[5]。為指導(dǎo)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)按照經(jīng)注冊或備案的產(chǎn)品技術(shù)要求做好質(zhì)量管理，總局又組織制定了《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》[6]并予以發(fā)布。

綜上，一個待上市的IVD產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性需要從產(chǎn)品的最初設(shè)計、樣品的穩(wěn)定試生產(chǎn)、過程檢驗、成品檢驗以及產(chǎn)品上市后的留樣穩(wěn)定性考察等質(zhì)量環(huán)上的各個環(huán)節(jié)綜合進(jìn)行控制并保證，而成品檢驗及留樣產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察即構(gòu)成了產(chǎn)品全生命周期中有關(guān)質(zhì)量控制的關(guān)鍵控制點。

2.成品檢驗的關(guān)鍵控制點

成品檢驗是指對完工后的產(chǎn)品進(jìn)行全面的檢查與試驗，保證成品的性能符合相關(guān)要求，保障成品的有效性。成品檢驗是IVD試劑產(chǎn)品上市前質(zhì)量控制的關(guān)鍵步驟，企業(yè)應(yīng)從人員的職責(zé)及培訓(xùn)；設(shè)備的安裝、使用及維護(hù)；規(guī)范性文件的輸出及記錄的可追溯性等方面進(jìn)行控制。具體來說，成品檢驗的關(guān)鍵控制內(nèi)容可以概括為以下幾點。

第一，企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)娜肆Y源，尤其需關(guān)注成品檢驗的具體操作人員及最終產(chǎn)品上市前的放行人員。應(yīng)明確質(zhì)量管理部門及相關(guān)人員的職責(zé)、權(quán)限，成品檢驗操作應(yīng)由經(jīng)任命、具有相關(guān)專業(yè)知識背景和實踐經(jīng)驗并經(jīng)過崗位培訓(xùn)的人員完成。對于質(zhì)量負(fù)責(zé)人及產(chǎn)品放行人，企業(yè)應(yīng)關(guān)注其履職能力。

第二，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性及生產(chǎn)規(guī)模，設(shè)置相適應(yīng)的檢驗場地，配備與成品檢驗相符合的檢驗設(shè)備，并對該設(shè)備進(jìn)行定期能力驗證及日常管理。對于需計量的設(shè)備應(yīng)制定定期計量計劃，保證其計量審核的符合性。對于出廠檢驗涉及多臺設(shè)備的應(yīng)考慮設(shè)備間的差異對檢測結(jié)果造成的影響。為符合質(zhì)量體系運行的可追溯性，應(yīng)保留主要設(shè)備的使用記錄及維護(hù)保養(yǎng)記錄，保證設(shè)備的可適用性。

第三，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)強制性標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品交付要求、企業(yè)內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)等制定成品檢驗規(guī)程。成品檢驗規(guī)程應(yīng)當(dāng)確定成品需要實施常規(guī)控制的驗證/確認(rèn)/監(jiān)視/測量/檢驗/試驗程序與要求，確保每批成品都符合接收準(zhǔn)則。接收和拒收及其相關(guān)處置措施都應(yīng)予以記錄[6]。

成品的檢驗規(guī)程至少應(yīng)當(dāng)明確成品的名稱、規(guī)格型號、驗證/確認(rèn)/監(jiān)視/測量/檢驗/試驗項目和方法、適用的儀器設(shè)備和器具、抽樣程序、抽樣方案、接收準(zhǔn)則、引用標(biāo)準(zhǔn)/引用測量程序和相關(guān)記錄等內(nèi)容。抽樣方案應(yīng)當(dāng)具有統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，應(yīng)當(dāng)對統(tǒng)計推斷的置信度進(jìn)行分析，確保抽檢的樣品具有代表性[6]。

成品檢驗規(guī)程的內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)覆蓋已注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求中需要常規(guī)控制的檢驗項目和檢驗方法。不能覆蓋的，應(yīng)當(dāng)在成品檢驗規(guī)程中予以說明。必要時，應(yīng)當(dāng)給出經(jīng)過確認(rèn)的替代解決方案[6]。

總的來說，企業(yè)應(yīng)確保制定的成品檢驗規(guī)程、具體作業(yè)指導(dǎo)書與法規(guī)批件的一致性；作業(yè)指導(dǎo)書的可操作性及制定的檢驗規(guī)則的合理性。

第四，最終形成的成品檢驗報告應(yīng)滿足基本的可追溯性要求，報告中應(yīng)至少包括檢驗用樣本信息、配套試劑及耗材信息、設(shè)備信息、操作人員等。每項性能指標(biāo)的檢測均應(yīng)保留原始的檢驗記錄，并與檢驗報告中的項目、結(jié)果一一對應(yīng)。

第五，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求等法規(guī)批件制定校準(zhǔn)物質(zhì)的溯源程序文件，應(yīng)關(guān)注因使用不同批次的較高級別參考物質(zhì)賦值可能對產(chǎn)品造成的影響，制定內(nèi)控的偏差接收標(biāo)準(zhǔn)并保存適用情況下的評價報告及原始記錄。

第六，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立并實施成品放行程序，明確成品放行條件、放行批準(zhǔn)要求。成品放行前至少應(yīng)當(dāng)符合以下條件：完成所有規(guī)定的工藝流程；規(guī)定的批生產(chǎn)記錄完整齊全；所有規(guī)定的進(jìn)貨、過程、成品檢驗、驗證等質(zhì)量控制記錄完整齊全，結(jié)果符合規(guī)定要求，檢驗/試驗/驗證/確認(rèn)人員及其審核、授權(quán)批準(zhǔn)人員均已按規(guī)定簽發(fā)記錄[6]。

3.留樣檢驗的若干要求

產(chǎn)品留樣是指生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查以及產(chǎn)品性能研究的產(chǎn)品樣品，對該類樣品定期進(jìn)行性能檢驗及質(zhì)量穩(wěn)定性回顧評價有助于在醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯、不良事件調(diào)查中查找問題、明晰事故責(zé)任，也可為確認(rèn)或修改產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)提供數(shù)據(jù)支持。

首先，企業(yè)應(yīng)制定留樣管理制度，以明確留樣目的、留樣樣品、留樣觀察要求及留樣比例/數(shù)量等內(nèi)容。IVD試劑產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝特點及臨床應(yīng)用，其留樣目的基本分為三類：用于產(chǎn)品質(zhì)量追溯；用于產(chǎn)品原材料質(zhì)量追溯；用于穩(wěn)定性研究。

用于留樣的樣品應(yīng)當(dāng)滿足以下基本要求：樣品必須是經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品；應(yīng)當(dāng)是從成品批次中隨機抽取的、已完成全部生產(chǎn)工序且能夠代表被取樣批次；包裝形式應(yīng)當(dāng)與上市銷售的形式一致；應(yīng)當(dāng)明確留樣樣品的型號規(guī)格。

用于存放樣品的留樣區(qū)域應(yīng)滿足以下基本要求：留樣區(qū)域應(yīng)相對獨立、足夠存放樣品；原則上，存放條件應(yīng)與成品一致；留樣區(qū)域應(yīng)配備滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性要求的環(huán)境監(jiān)測設(shè)備，定期監(jiān)測并保存相關(guān)記錄。

留樣比例/數(shù)量原則上由企業(yè)自行確定，應(yīng)至少能支持一次質(zhì)量可追溯檢測。對于特殊用途的留樣，如新工藝研究、有效期延長，應(yīng)單獨進(jìn)行留樣，不影響質(zhì)量追溯檢測。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的留樣目的，明確留樣檢驗/留樣觀察的頻次/周期，一般來說，留樣觀察時間應(yīng)當(dāng)不少于產(chǎn)品有效期。對于穩(wěn)定性研究用留樣，可適當(dāng)延長留樣觀察時間或增加觀察頻次。企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確留樣檢驗/留樣觀察的項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)，并具備相應(yīng)的檢驗?zāi)芰Α?/p>

留樣檢驗/留樣觀察過程應(yīng)形成相應(yīng)的記錄，至少包括：留樣臺賬、留樣檢驗/留樣觀察記錄及報告。檢驗/觀察記錄及報告中應(yīng)明確留樣批號、檢驗/觀察日期、檢驗/觀察人員及檢驗/觀察結(jié)果等。

留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對留樣檢驗/留樣觀察報告進(jìn)行匯總、分析并歸檔，以評價產(chǎn)品質(zhì)量，考察產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。檢驗/觀察過程中發(fā)現(xiàn)檢測項目不合格時，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)制度進(jìn)行處理并分析查找不合格原因。對于留樣期滿后、留樣檢驗剩余的樣品，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)制度予以處理，防止留樣樣品的非預(yù)期使用。

4.常見問題

結(jié)合日常的現(xiàn)場體系核查匯總數(shù)據(jù)來看，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則》[5]共十一章節(jié)，其中涉及“第八章 質(zhì)量控制”章節(jié)的不合格項在日常體系核查中已經(jīng)占較高比例（見圖1）。

圖1.《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場指導(dǎo)原則》十一個章節(jié)的不合格項分布

針對第八章的具體條款，不合格項的分布也具有顯著的差異性，主要集中在*8.3.1、8.7.1、8.10.1等條款上（見圖2）。

圖2.“第八章 質(zhì)量控制”不合格項的分布

綜上所述，IVD試劑生產(chǎn)企業(yè)存在的共性問題可以大致總結(jié)為以下幾點。

第一，規(guī)范性文件制定的合理性和實際操作的符合性問題，如：成品出廠檢驗規(guī)程中的檢驗指標(biāo)未覆蓋經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品技術(shù)要求或檢測方法低于產(chǎn)品技術(shù)要求，且未對以上差異進(jìn)行評估或控制；未制定出廠檢驗或留樣檢驗的檢驗規(guī)則；留樣檢驗規(guī)程中未明確不同目的留樣的樣品數(shù)量、檢驗周期及檢驗內(nèi)容等；未制定檢驗用企業(yè)參考品的配制、定值等過程的作業(yè)指導(dǎo)書；產(chǎn)品上市前的實際放行流程與放行相關(guān)規(guī)定不一致。

第二，具體檢驗記錄的可追溯性問題，如：檢驗報告中未記錄“準(zhǔn)確度”檢測使用的企業(yè)參考品批號；未記錄“線性范圍”檢測使用的高濃度/低濃度血清樣本的信息；未記錄“批內(nèi)精密度”檢測使用的血清樣品的具體信息（包括：批號、標(biāo)示值等）；參考物質(zhì)（尤其是企業(yè)自制的內(nèi)部校準(zhǔn)品）的臺賬信息不完整（如缺少主要技術(shù)指標(biāo)、溯源途徑等）；用于配制檢測用樣品的人源性樣本清單上記錄信息不完整（如樣本原始編號、樣本臨床信息等）。

第三，相關(guān)驗證工作的不足，如：目前供采購的國際標(biāo)準(zhǔn)品或國家標(biāo)準(zhǔn)品大多數(shù)未明確具體有效期，企業(yè)內(nèi)部一般會自定義其效期，但部分企業(yè)缺少相應(yīng)的驗證性數(shù)據(jù)支持，如：未制定相關(guān)參考物質(zhì)復(fù)驗的周期；企業(yè)自定義一級參考品有效期為2年，但未能提供有效期驗證資料。

5.小結(jié)

隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥技術(shù)平臺的突飛猛進(jìn)發(fā)展，整個國內(nèi)診斷試劑產(chǎn)業(yè)不斷完成技術(shù)突破和創(chuàng)新，進(jìn)口試劑及診斷儀器的壟斷地位正在被民族產(chǎn)品逐步打破，國產(chǎn)IVD試劑產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和穩(wěn)定性是拓展廣闊市場前景的基本條件。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、方法學(xué)平臺、臨床使用的實際需求及法規(guī)要求，對不同產(chǎn)品制定合理的成品檢驗及留樣檢驗要求，以確保上市產(chǎn)品的有效性和安全性，并定期進(jìn)行質(zhì)量回顧性評價及分析。