根治性膀胱切除術(shù)前完整經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)對(duì)病理T2期患者預(yù)后的影響

羅貞波 羅明睿 梁海滔 秦自科 葉云林

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌最常見(jiàn)的治療方式。TURBT徹底與否，以及術(shù)后病理結(jié)果對(duì)于如膀胱灌注治療、新輔助治療和根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）等進(jìn)一步治療方案的選擇非常關(guān)鍵[1-2]。對(duì)于局部晚期膀胱癌，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、中國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)指南均建議使用新輔助化療，且化療后分期下降或完全緩解與良好的預(yù)后相關(guān)[1-4]。在臨床實(shí)踐中，與病理分期T3～4期膀胱癌相比，病理T2N0M0期腫瘤可通過(guò)TURBT完全切除。但這些患者是否需要在RC前行完整TURBT仍存在爭(zhēng)議。近年，膀胱癌的磁共振診斷及分期可較準(zhǔn)確的鑒別肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。對(duì)于術(shù)前影像學(xué)診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者，診斷性TURBT是否需要盡可能徹底切除腫瘤對(duì)臨床決策有非?，F(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)作用。本研究旨在通過(guò)回顧性分析病理分期為T(mén)2N0M0膀胱癌患者的臨床資料，評(píng)估RC之前完整TURBT的作用，為臨床提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2008年1月至2018年12月526例于中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院最后一次TURBT后6周內(nèi)行RC和尿流改道的膀胱癌患者的臨床病理資料，共納入94例，其中男性84例、女性10例，中位年齡為62（34～83）歲。94例患者分為完整TURBT組52例、非完整TURBT組42例；排除387例病理分期高于T2N0M0期、手術(shù)切緣陽(yáng)性或行新輔助化療或放療，42例病理分期為T(mén)1或Ta期及3例RC后90天內(nèi)死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 治療結(jié)果評(píng)估 完整TURBT定義為T(mén)URBT術(shù)后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查無(wú)可見(jiàn)殘留腫瘤，RC術(shù)后膀胱標(biāo)本無(wú)明顯腫瘤。降期被定義為T(mén)URBT后較RC后的T分期高，升期被定義為RC后較TURBT后的T分期高。

1.2.2 隨訪(fǎng) 以門(mén)診復(fù)診為主，近期未返院隨訪(fǎng)的患者通過(guò)電話(huà)完成遠(yuǎn)程隨訪(fǎng)。腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展均被定義為無(wú)疾病生存（disease-free survival，DFS），隨訪(fǎng)截至2021年3月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量和分類(lèi)變量分別以中位數(shù)（范圍）和數(shù)值（%）表示，變量之間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。采用Kaplan–Meier法和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析及比較。采用單因素分析篩選潛在的危險(xiǎn)因素，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析評(píng)估獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

所有患者的腫瘤個(gè)數(shù)中位數(shù)為1（1～3）個(gè)，腫瘤大小中位數(shù)為3（1～9）cm。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為42.7 個(gè)月。完整TURBT組中11例患者RC術(shù)后病理降期。RC術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間為19.4（3.8～42.8）個(gè)月。94 例患者中16 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，RC術(shù)后復(fù)發(fā)大多在3年內(nèi)出現(xiàn)（13/16），10例患者在2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

采用χ2檢驗(yàn)分析顯示，完整TURBT與腫瘤大?。≒=0.021）、組織學(xué)變異（P=0.015）、降期（P=0.001）相關(guān)，完整TURBT組中完成2次TURBT比例較非完整TURBT組高，分別為23% （12/52）和17%（7/42），但無(wú)顯著性差異（P=0.442，表1）。

表1 完整TURBT組與非完整TURBT組患者的一般臨床資料比較

2.2 單因素分析

對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)結(jié)果顯示，病理T2期膀胱癌患者在年齡（P=0.027）、完整TURBT（P=0.173）的DFS可能具有潛在差異性, 在腫瘤數(shù)量、大小、初發(fā)腫瘤、2次TURBT、合并原位癌、組織學(xué)變異、脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)清掃范圍、降期等方面的DFS無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 病理T2期膀胱癌患者的DFS單因素分析

2.3 多因素分析

在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析中，年齡是DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.034），完整TURBT與DFS無(wú)顯著性相關(guān)（P=0.165，表3）。完整TURBT組患者的預(yù)后比非完整TURBT組更差，但無(wú)顯著性差異（P=0.173，圖1）。

表3 病理T2期膀胱癌患者的DFS多因素分析

3 討論

多項(xiàng)研究證實(shí)，雖TURBT徹底與否影響非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后膀胱灌注的療效，但對(duì)患者RC后的預(yù)后尚存爭(zhēng)議[1-2,5]。對(duì)于肌層浸潤(rùn)型膀胱癌患者，行RC后，分期下降與良好的預(yù)后密切相關(guān)，其中病理T2期患者，RC前的單純TURBT導(dǎo)致分期下降與良好預(yù)后相關(guān)[6-9]。但有研究顯示，對(duì)于行RC的患者，完整TURBT對(duì)預(yù)后的影響作用并不顯著[10]。亦有研究證實(shí)，TURBT后的臨床分期T0不等于徹底切除腫瘤（病理分期為T(mén)0）[11]。

TURBT徹底性受腫瘤負(fù)荷的影響，而腫瘤負(fù)荷也與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[8,10]。研究發(fā)現(xiàn)，完整TURBT與更高的降期率相關(guān)，進(jìn)而達(dá)到更佳的療效[9]。對(duì)于膀胱局部晚期腫瘤，理論上不可能達(dá)到完整TURBT，不完整TURBT通常因與病理分期為T(mén)3～4相關(guān)，這也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[10]。因此，有必要評(píng)估局部晚期或不完整TURBT何種是更有效的預(yù)后指標(biāo)，從而指導(dǎo)RC前TURBT的施行。

研究表明，與不完整TURBT相比，局部晚期是膀胱癌預(yù)后的更強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[10]，但該研究不可避免地存在一些偏倚，如輔助治療、手術(shù)切緣陽(yáng)性以及完整TURBT相對(duì)主觀的定義。因此，本研究針對(duì)性的選擇有可能達(dá)到完整TURBT的病理分期為T(mén)2期的膀胱癌患者，以評(píng)價(jià)完整TURBT對(duì)這些患者RC后療效的影響。對(duì)于這些患者，RC可徹底切除原發(fā)腫瘤，完整TURBT是否發(fā)揮作用將影響臨床實(shí)踐。若完整TURBT不能改善這些患者的預(yù)后，則應(yīng)謹(jǐn)慎行事，以避免相關(guān)的并發(fā)癥；與之相反，則完整TURBT應(yīng)該在RC之前盡可能完成，以提高腫瘤的治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，完整TURBT與組織學(xué)變異和腫瘤大小有關(guān)，年齡是DFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，完整TURBT、降期均與RC后腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)，這說(shuō)明病理T2期膀胱癌患者未從完整TURBT中獲益。本研究未包括高于病理T2N0M0分期的患者，因使用完整TURBT亦不能完全切除。同時(shí)，為了避免相關(guān)的偏倚，本研究排除了行新輔助化療/放療的患者，并且最近1次TURBT和RC之間的間隔時(shí)間少于6周。

針對(duì)局部晚期膀胱癌患者的新輔助化療研究顯示，降期和完全緩解與良好預(yù)后相關(guān)，對(duì)于病理分期降低的患者，新輔助化療的療效優(yōu)于單純的TURBT[4，8]，RC前化療和TURBT有助于更好地控制膀胱腫瘤。但在某些患者中，完整TURBT的作用并不重要，較低的病理分期比完整TURBT可更有效地預(yù)測(cè)預(yù)后[10]。除腫瘤病理分期外，輔助治療和手術(shù)切緣狀態(tài)也影響預(yù)后。因以上因素均被排除在外，本研究顯示，完整TURBT與更佳的生存預(yù)后無(wú)關(guān)，診斷性TURBT而不是完整TURBT對(duì)準(zhǔn)備行RC的患者可能是更好、更安全的選擇。

理論上，完整TURBT可通過(guò)減少RC中的腫瘤暴露量，減少腫瘤播散的可能性。此外，完整TURBT與早期腫瘤和較少的腫瘤負(fù)荷相關(guān)，腫瘤相關(guān)因素掩蓋了TURBT對(duì)膀胱癌RC后預(yù)后的影響作用。有報(bào)道顯示，在TURBT中，血液循環(huán)中的癌細(xì)胞增加，而完整TURBT可能增加癌細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在發(fā)生膀胱穿孔時(shí)[12]。與TURBT相比，RC可以徹底切除膀胱癌，并且比完整TURBT更加可靠[11]。本研究也已經(jīng)證實(shí)，RC前的完整TURBT不能改善病理T2膀胱癌患者的生存率。

在大多數(shù)研究中，降期對(duì)根治性膀胱切除術(shù)后的生存率有重要影響，即使未行新輔助化療的患者也是如此[3-4]。Hautmann等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤病理分期為T(mén)2aN0的患者生存期，較術(shù)前行TURBT降期的患者差。該研究雖為一項(xiàng)大型研究，但未采用多變量分析證實(shí)TURBT降低腫瘤分期的作用，并且腫瘤的分期、大小均與生存預(yù)后相關(guān)。本研究顯示，所有的腫瘤均可行RC完全切除，完整TURBT和降期對(duì)治療效果并不重要。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)包括排除新輔助/輔助治療、腫瘤分期和手術(shù)切緣陽(yáng)性等偏倚因素，并且對(duì)患者進(jìn)行相對(duì)長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)。但也存在回顧性的局限性，如臨床資料未完全匹配、2次TURBT執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不一致等。盡管如此，本研究提供了比較可靠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估RC前完整TURBT對(duì)病理T2期膀胱癌患者的意義。

綜上所述，RC前的完整TURBT與降期率有關(guān)，但不會(huì)改善病理T2期膀胱癌患者的腫瘤控制效果。對(duì)于術(shù)前影像學(xué)診斷考慮為病理T2期的膀胱癌患者，在RC前可能不需要行完整TURBT。