SAPHO綜合征19例臨床特征分析

孫文婷，寇秋愛

SAPHO綜合征（滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質(zhì)增生和骨炎）是一種罕見的影響骨關節(jié)和皮膚組織的慢性炎癥性疾病［1］。1987年，CHAMOT等［2］首次提出SAPHO綜合征的概念。SAPHO綜合征常表現(xiàn)為無菌性骨炎（主要是指脊柱炎和/或關節(jié)炎），皮膚受累常表現(xiàn)為膿皰型銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡［3］。該病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，且尚未發(fā)現(xiàn)特異性的檢查指標，為疾病的診治帶來巨大的挑戰(zhàn)［3］。由于該病發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對疾病特點認識有限，極易造成誤診、漏診，延誤患者的治療時機。本研究回顧性分析了19例SAPHO綜合征患者的臨床特征，并分析探討了6例合并扁桃體炎的SAPHO綜合征患者的特點，以提高臨床醫(yī)生對該病臨床特征的認識，實現(xiàn)早診斷、早治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月至2021年12月在中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院風濕科門診就診的19例SAPHO綜合征患者為研究對象，其中女17例，男2例；平均年齡為（43±12）歲，中位病程為1年。

1.2 診斷標準和排除標準 診斷標準參考KAHN等［4］提出的SAPHO綜合征的診斷標準：（1）有骨關節(jié)病變的重癥痤瘡；（2）有骨關節(jié)病變的掌跖膿皰??；（3）伴或不伴皮膚病的骨肥厚；（4）慢性復發(fā)性多病灶性骨髓炎。排除標準：感染性骨髓炎、感染性胸壁關節(jié)炎、感染性掌跖膿皰瘡、掌跖角化病、彌漫性特發(fā)性骨肥厚、維甲酸治療引起的骨關節(jié)表現(xiàn)［1］。具備4條診斷標準中的1條且滿足排除標準，即可診斷為SAPHO綜合征。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料 收集患者的一般資料，主要包括性別、年齡、發(fā)病年齡、確診年齡、病程、家族史等。分析患者的首發(fā)癥狀特點、骨關節(jié)及皮膚受累特點、實驗室及影像學檢查、合并癥及手術史、用藥及隨訪情況、誤診情況。本研究獲得中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會批準（XLA014-4），并取得患者及家屬知情同意。

1.3.2 預后隨訪 以電話的形式對所有患者集中隨訪，詢問患者的病情變化、治療情況及對治療的反應，中位隨訪時間為1.5年，隨訪時間截至2021-12-31。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 19例SAPHO綜合征患者中女17例、男2例；平均發(fā)病年齡為（40±12）歲，平均確診年齡為（43±12）歲，中位病程為1年；1例有強直性脊柱炎家族史，2例有掌跖膿皰瘡家族史。見表1。

表1 19例SAPHO綜合征患者一般特征Table1 Characteristics of 19 patients with SAPHO syndrome

2.2 首發(fā)癥狀特點 19例SAPHO綜合征患者首發(fā)癥狀均為骨關節(jié)疼痛或皮膚病表現(xiàn)。以骨關節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀的患者14例（73.7%），其中6例（31.6%）表現(xiàn)為腰痛，4例（21.0%）表現(xiàn)為胸骨或鎖骨疼痛，2例（10.5%）表現(xiàn)為髖關節(jié)疼痛，1例（5.3%）表現(xiàn)為脊背部疼痛，1例（5.3%）表現(xiàn)為周身關節(jié)疼痛；5例（26.3%）患者以皮膚病作為首發(fā)癥狀，其中3例（15.8%）表現(xiàn)為掌跖膿皰瘡，1例（5.3%）表現(xiàn)為足部膿皰瘡，1例（5.3%）表現(xiàn)為掌跖膿皰瘡合并下肢銀屑病樣皮損。

2.3 骨關節(jié)及皮膚受累特點 骨關節(jié)及皮膚均受累患者16例（84.2%），僅骨關節(jié)受累、無皮膚受累的患者3例（15.8%）。骨關節(jié)受累部位依次為前胸壁15例（78.9%）、脊柱13例（68.4%）、外周關節(jié)11例（57.9%）、骶髂關節(jié)9例（47.4%）；受累的外周關節(jié)中，髖關節(jié)受累占5例（26.3%）、下頜關節(jié)僅占1例（5.3%）。皮膚受累患者中16例（84.2%）為掌跖膿皰瘡，1例（5.3%）僅表現(xiàn)為足部膿皰瘡，2例（10.5%）掌跖膿皰瘡伴下肢銀屑病樣皮損，7例（36.8%）掌跖膿皰瘡合并雙手指甲損壞；骨關節(jié)疼痛先于皮膚表現(xiàn)患者14例（73.7%），皮膚表現(xiàn)先于骨關節(jié)疼痛5例（26.3%）。SAPHO綜合征患者皮膚受累表現(xiàn)見圖1。

圖1 SAPHO綜合征患者皮膚受累表現(xiàn)Figure 1 Skin manifestations of SAPHO syndrome

2.4 實驗室及影像學檢查 19例患者中紅細胞沉降率（ESR）升高11例（57.9%），C反應蛋白（CRP）升高11例（57.9%），IgA升高3例（16.7%），抗核抗體（ANA）（+）2例（11.1%）。人類白細胞抗原-B27（HLA-B27）除1例患者未查外，其余18例（94.8%）均為陰性。

18例患者行99TCm-亞甲基二膦酸鹽（MDP）全身骨顯像檢查，平均骨關節(jié)受累位點數(shù)為（3±1）個。在受累位點中，前胸壁受累患者15例，其中胸鎖關節(jié)受累8例，鎖骨受累3例，第1肋骨受累4例，胸骨柄受累4例，4例患者呈典型“牛頭征”改變（典型病例見圖2，掃描文章二維碼查看彩圖）。2例行全脊柱或胸腰椎CT掃描，提示不同程度骨密度增高、毛糙、肥厚硬化，1例行右股骨干掃描，提示骨皮質(zhì)破壞，髓腔內(nèi)密度增高。1例行骶髂關節(jié)磁共振成像（MRI）檢查，可見骶髂關節(jié)硬化，骶髂關節(jié)炎。1例行踝關節(jié)CT掃描，提示雙踝關節(jié)少量積液，踝關節(jié)骨面毛糙，伴輕度糜爛，跟骨骨面有輕度骨贅形成。1例行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）見雙側(cè)頸部、鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，脊柱及左側(cè)髖臼多發(fā)骨質(zhì)破壞。

圖2 99 TCm-亞甲基二膦酸鹽全身骨掃描Figure 2 Manifestations of 99 TCm-MDP whole-body bone scintigraphy

2.5 合并癥及手術史 9例（47.4%）患者合并呼吸系統(tǒng)疾病，其中6例（31.6%）合并扁桃體炎，3例（15.8%）合并咽炎，3例（15.8%）合并鼻炎，1例（5.3%）合并支氣管炎；3例（15.8%）合并骨關節(jié)炎，1例（5.3%）合并骨質(zhì)疏松，1例（5.3%）合并骨量減少；1例（5.3%）有乳腺癌手術史。

本組6例合并有扁桃體炎的患者中，4例患者關節(jié)疼痛及皮損癥狀與扁桃體疼痛相伴發(fā)生，2例患者訴自覺扁桃體疼痛不明顯，后經(jīng)耳鼻喉科檢查發(fā)現(xiàn)扁桃體炎。6例患者均表現(xiàn)骨關節(jié)受累合并掌跖膿皰瘡，其中1例除掌跖膿皰瘡外，合并下肢銀屑病樣皮損。3例患者因反復發(fā)作的關節(jié)疼痛及掌跖膿皰瘡行扁桃體切除術。2例患者術后癥狀得到改善，皮膚、指甲損害消失，術后1年內(nèi)皮膚癥狀基本無復發(fā)；1例患者僅術后1周內(nèi)自覺關節(jié)及皮膚癥狀減輕，但1周后關節(jié)及皮損癥狀復發(fā)。6例合并扁桃體炎的SAPHO綜合征患者臨床特征見表2。2.6 用藥及隨訪情況 19例患者中10例曾單用非甾體類抗炎藥（NSAIDs），關節(jié)疼痛均有所減輕，但停藥后癥狀反復。12例患者曾使用抗風濕藥（DMARDs），其中3例單用DMARDs類藥物后關節(jié)疼痛有效改善（1例艾拉莫德、1例來氟米特、1例巴瑞替尼）。1例患者使用雷公藤多苷聯(lián)合中藥治療，皮疹及關節(jié)疼痛均減輕。6例患者在單用或聯(lián)合使用DMARDs類藥物的過程中因不能耐受不良反應而停藥。

表2 6例合并扁桃體炎的SAPHO綜合征患者臨床特征Table 2 Clinical characteristics of 6 patients with SAPHO syndrome complicated with tonsillitis

4例患者使用糖皮質(zhì)激素治療期間關節(jié)及皮疹均改善，但減量停藥后癥狀反復。4例患者曾使用生物制劑，1例患者交替使用白介素23（IL-23）抑制劑、腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑后，皮膚癥狀得到改善，但關節(jié)疼痛仍間斷發(fā)作；2例使用TNF-α抑制劑后無效；1例因注射TNF-α抑制劑后出現(xiàn)過敏反應停藥。3例患者曾使用抗生素治療，其中1例患者使用后關節(jié)及皮膚癥狀均有改善，但停藥后癥狀反復。3例患者曾使用雙磷酸鹽，皮疹及關節(jié)疼痛無明顯改善。

2.7 誤診情況 19例患者中10例（52.6%）曾經(jīng)歷誤診：6例（31.6%）誤診為單純性掌跖膿皰病，1例（5.3%）誤診為強直性脊柱炎，1例（5.3%）誤診為骨結(jié)核，1例（5.3%）誤診為軟骨瘤，1例（5.3%）誤診為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（該患者有乳腺癌病史）；平均延遲診斷時間為（3±5）年。其中1例患者因下頜關節(jié)骨肥厚，反復行下頜骨刮骨術，反復發(fā)作，延遲診斷16年。

3 討論

SAPHO綜合征是一種罕見的自身免疫性疾病，發(fā)病率不超過1/10 000［5］。目前，該病發(fā)病機制尚不明確，感染學說認為該病與某些厭氧微生物感染有關，厭氧微生物可通過誘導T淋巴細胞介導的體液免疫和炎性反應導致SAPHO綜合征的發(fā)生；也有研究認為該病屬于血清陰性脊柱關節(jié)病范疇，炎癥性骨關節(jié)癥狀可能是疾病的始動因素［1］。SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)多樣，皮膚和骨關節(jié)病變發(fā)生的時間順序不確定，對診斷提出了嚴峻挑戰(zhàn)［3］。有研究報道，該病3個月內(nèi)確診患者僅占15.62%，延誤診斷的問題十分嚴重［6］。

本研究分析了19例SAPHO綜合征患者的一般特征，患者平均發(fā)病年齡為40歲，與既往文獻報道（平均發(fā)病年齡為30～50歲）一致［7］。從男女比例來看，SAPHO綜合征的患者中女性（17例，89.5%）比例高于男性（2例，10.5%），這一結(jié)果與法國、美國、日本等隊列研究結(jié)果一致［8］。本組19例SAPHO綜合征患者中18例HLA-B27均為陰性，有1例患者有強直性脊柱炎家族史、2例有掌跖膿皰瘡家族史。根據(jù)既往文獻報道，SAPHO綜合征有一定的家族聚集性［9］，與某些單核苷酸多態(tài)性相關［10］。然而，SAPHO綜合征與人類白細胞抗原（HLA-A26、HLA-B27、HLA-B39和HLA-B61）之間的關系目前還存在爭議，其遺傳易感性仍有待進一步研究［3，11-12］。

SAPHO綜合征首發(fā)癥狀不一，為早期診斷和治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。本研究中19例患者中，以骨關節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀的患者14例（73.7%），以皮膚病作為首發(fā)癥狀的患者5例（26.3%）。關于骨關節(jié)病變與皮膚病變出現(xiàn)的順序，不同的研究結(jié)果不一致，尚需更多大樣本的研究來論證［1］。有研究認為SAPHO綜合征的首發(fā)癥狀可能與發(fā)病年齡有關，發(fā)病年齡越晚，以骨關節(jié)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的比例越大，不同年齡發(fā)病的SAPHO綜合征患者發(fā)病機制可能存在異質(zhì)性［13］。但隨著疾病的進展，大多數(shù)患者會同時出現(xiàn)骨關節(jié)及皮膚受累，本研究中有16例（84.2%）患者出現(xiàn)骨關節(jié)及皮膚受累，3例（15.7%）患者僅表現(xiàn)為骨關節(jié)受累，與文獻報道基本一致［1］。因此，臨床上一旦發(fā)現(xiàn)患者存在持續(xù)的骨損害和/或相關皮膚癥狀時，需要及時考慮到SAPHO綜合征的可能。

骨炎和骨質(zhì)增生是SAPHO綜合征的核心表現(xiàn)，骨關節(jié)受累通常影響多個部位［3］。在成人中，最常受累的是前胸壁，其次是中軸關節(jié)（包括脊柱和骶髂關節(jié)）、四肢長骨、不規(guī)則骨（如下頜骨）和外周關節(jié)。其中，前胸壁受累發(fā)生在65%～90%的患者中，影響的部位包括胸肋關節(jié)、胸鎖關節(jié)、胸鎖韌帶，患者常出現(xiàn)該部位的疼痛及軟組織紅腫，屬于SAPHO綜合征的典型特征［14-15］。32%～52%的患者有中軸關節(jié)受累，出現(xiàn)脊柱關節(jié)病變及骶髂關節(jié)炎，表現(xiàn)為脊柱或臀部區(qū)域的疼痛，骶髂關節(jié)炎的患者可多達13%～52%［1，14-15］。外周關節(jié)受累在SAPHO綜合征患者中很常見，發(fā)生在65.8%～82.9%的患者中，僅1%～10%的患者出現(xiàn)下頜病變［1］。本組患者常見的骨關節(jié)受累部位依次為前胸壁、脊柱、外周關節(jié)、骶髂關節(jié)，僅1例患者出現(xiàn)下頜關節(jié)病變，關節(jié)受累的特點與上述文獻報道基本相符。

皮膚受累表現(xiàn)可出現(xiàn)在SAPHO綜合征的任何階段，也可不存在，主要表現(xiàn)為掌跖膿皰瘡、重度痤瘡、銀屑病樣皮損。在一項包含354例SAPHO綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，存在皮膚受累的患者中有91.9%患有掌跖膿皰瘡，14.3%患有痤瘡，15.8%患有尋常型銀屑病［16］。一些案例也報告了SAPHO綜合征的指甲損害［8］。本研究中，掌跖膿皰瘡16例（84.2%），2例（10.5%）伴下肢銀屑病樣皮損，7例（36.8%）合并雙手指甲損壞，本組患者中未見痤瘡表現(xiàn)的患者，考慮結(jié)果間的差異與納入的病例數(shù)量有關。

目前，SAPHO綜合征尚無特異性的實驗室檢查指標，但在疾病的活動期可以看到ESR和CRP升高［3］。在本研究中有11例患者ESR升高，11例患者CRP升高，提示這些患者可能處在疾病活動期；此外，本組研究中有3例患者IgA升高，且這3例患者均伴有ESR和/或CRP的升高，這和既往文獻報道中提到的SAPHO綜合征患者IgA可在疾病活動期升高是一致的［17］。影像學檢查對于SAPHO綜合征骨關節(jié)病變的診斷、認知及療效評估有著重要的意義。其中，99MTc-MDP全身骨顯像對診斷SAPHO綜合征骨關節(jié)受累具有較高靈敏度，是該病的首選影像學檢查。當SAPHO綜合征患者的雙側(cè)胸鎖關節(jié)、第一胸肋關節(jié)及胸骨-胸骨柄連接同時受累時，可呈現(xiàn)特征性的“牛頭征”表現(xiàn)，但典型“牛頭征”發(fā)生率并不高［18］。本組研究中有4例患者出現(xiàn)了典型“牛頭征”表現(xiàn)，多數(shù)表現(xiàn)為不完全“牛頭征”或單側(cè)“牛角征”，這與文獻報道中提到的約20%患者骨顯像呈典型“牛頭征”表現(xiàn)是相符的［19］。除全身骨顯像外，全脊柱CT、骶髂關節(jié)CT或MRI，外周關節(jié)的CT或X線檢查均能較好的發(fā)現(xiàn)脊柱、骶髂關節(jié)及外周關節(jié)病變；全身PET-CT可評估全身骨關節(jié)受累情況，但限于其價格昂貴，不作為主要檢查手段［20］。

近年來，扁桃體炎與SAPHO綜合征的關系逐漸引起人們關注。扁桃體是大多數(shù)隱匿性慢性感染的常見部位，多項研究表明扁桃體炎可能與SAPHO綜合征有一定的相關性。XIANG等［21］研究發(fā)現(xiàn)大約2/3的SAPHO綜合征患者存在扁桃體炎，并認為合并有扁桃體炎患者皮膚、指甲病變較嚴重，扁桃體切除術可能與SAPHO患者的骨和皮膚癥狀改善有關。此外，金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌是常見的引起復發(fā)性扁桃體炎的病原微生物，有研究者從SAPHO綜合征患者的骨活檢中分離出痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌，認為扁桃體炎可能與該病的發(fā)生、發(fā)展有關［22-23］。本研究中，6例患者合并扁桃體炎，均存在掌跖膿皰瘡，其中3例患者因反復發(fā)作的關節(jié)疼痛及掌跖膿皰瘡行扁桃體切除術，2例患者術后癥狀得到改善，尤以皮膚、指甲改善明顯；另有1例患者術后1周內(nèi)癥狀有所減輕，1周后再次復發(fā)。值得注意的是，1例在SAPHO綜合征發(fā)病前已切除扁桃體的患者，在發(fā)病后僅有關節(jié)受累情況，無皮膚受累表現(xiàn)，這是否與扁桃體切除有關尚不清楚?？傊?，扁桃體炎可能在SAPHO綜合征的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用，扁桃體炎與SAPHO綜合征的關系以及扁桃體切除術對SAPHO綜合征的治療作用仍需進一步研究探索。

目前，治療SAPHO綜合征的首要目的是改善患者癥狀，包括緩解骨痛和改善皮疹［3］。NSAIDs是緩解關節(jié)癥狀的一線用藥，但對于有廣泛骨髓炎表現(xiàn)的SAPHO綜合征患者來說，單用NSAIDs是不夠的［24］。部分DMARDs類藥物及雙磷酸鹽被認為治療SAPHO綜合征有效，但由于目前大多為個案報道，仍需要更多的證據(jù)來證實這些藥物的療效［25-27］。生物制劑目前也被應用于改善皮膚和關節(jié)受累，有文獻報道阿達木單抗及依那西普對改善SAPHO綜合征患者骨關節(jié)和皮膚損傷有一定療效［28-29］。對TNF-α抑制劑無效的患者，可以使用IL-1抑制劑和靶向IL-17/IL-23軸的生物制劑［30］。本研究中有4例患者曾使用生物制劑治療，1例患者在交替使用TNF-α及IL-23抑制劑的過程中，皮膚癥狀得到改善，其余3例患者均未見明顯效果。痤瘡丙酸桿菌被認為是SAPHO綜合征可能的觸發(fā)因素，因此，抗生素可能對部分SAPHO綜合征患者有效［31］。有文獻報道，四環(huán)素、阿奇霉素、克林霉素、頭孢卡賓可治療 SAPHO 綜合征的痤瘡［12，23，31-32］。本研究中有3例患者曾使用抗生素治療，1例患者關節(jié)及掌跖膿皰瘡癥狀得到改善，但停藥后再次復發(fā)。總之，由于目前關于SAPHO綜合征缺乏基于臨床隨機對照試驗的證據(jù)，SAPHO綜合征的治療仍處于摸索階段，尚未達成共識。

SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)多樣且不典型，容易發(fā)生誤診［6］。從本研究的誤診分析結(jié)果可以看出，有10例（56.2%）患者經(jīng)歷了誤診，其中有6例（31.6%）誤診為掌跖膿皰瘡。有研究發(fā)現(xiàn)，10例首診于皮膚科的患者6例會誤診為掌跖膿皰瘡；該病常見的其他誤診疾病中也包括了本研究中提到的強直性脊柱炎、骨結(jié)核等［6］。究其原因，考慮與患者的首發(fā)癥狀多樣以及臨床醫(yī)師對SAPHO綜合征缺乏認識有一定的關系。因此，臨床接診疑似SAPHO綜合征患者時，避免只注重某一專科病變，應及時行受累局部影像學及全身骨掃描檢查，減少誤診的發(fā)生。

綜上所述，SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，且目前尚無特異性的檢查指標，診斷具有挑戰(zhàn)性。本研究分析了19例SAPHO綜合征患者的臨床特征，從首發(fā)癥狀、骨關節(jié)及皮膚表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查、合并癥、用藥及隨訪、誤診情況等方面進行了初步分析，以提高對SAPHO綜合征疾病特征的認識，對縮短延遲診斷時間、降低誤診率具有重要意義。

本研究為單中心回顧性研究，樣本來源有限，可能造成統(tǒng)計結(jié)果具有一定的偏倚。在未來的研究中，可采用前瞻性、多中心的研究方法，進一步探討SAPHO綜合征患者的臨床特征，以提高臨床醫(yī)生對SAPHO綜合征的認識，實現(xiàn)早診斷、早治療。

作者貢獻：孫文婷進行文章的構(gòu)思與設計，文章的可行性分析及文章的數(shù)據(jù)收集、整理，撰寫論文；孫文婷、寇秋愛進行論文的修訂，英文的修訂；寇秋愛負責文章的質(zhì)量控制及校審，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。