奧馬珠單抗治療不同呼出氣一氧化氮水平重度過敏性哮喘患者臨床效果觀察

雷莉娟， 張博瑞， 陳 亮， 蔡熒煌

1.華僑大學附屬廈門長庚醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 過敏中心，福建 廈門 361026；2.林口長庚紀念醫(yī)院 呼吸胸腔科系呼吸道疾病科，中國臺灣 000333

哮喘是一種以慢性氣道炎癥、支氣管縮窄、氣道高反應(yīng)性和黏液高分泌為特征的異質(zhì)性慢性炎癥性疾病，典型癥狀有喘息、氣短、胸悶、咳嗽等[1]。全世界約有3億人患有哮喘，約5%～10%哮喘患者為重癥哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，伴隨著高病死率、高住院率、低生活質(zhì)量以及逐漸增加的高醫(yī)療費用。哮喘治療主要終點目標為控制癥狀，減少哮喘急性加重的次數(shù)，并改善肺功能[1]。然而，由于哮喘內(nèi)在生物學機制以及臨床癥狀的異質(zhì)性，目前所采用的廣泛的用于哮喘控制的藥物在癥狀控制的療效上仍然存在局限性[2-3]。本研究旨在探討奧馬珠單抗治療不同呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)[4-5]水平的重度過敏性哮喘患者(severe allergic asthma，SA)的臨床效果，明確奧馬珠單抗的用藥指征，減少無效適應(yīng)證患者的用藥經(jīng)濟負擔。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門長庚醫(yī)院自2019年3月至2021年1月收治的120例SA患者為研究對象。納入標準：經(jīng)全球哮喘防治倡議指南推薦的第4步治療措施，SA仍處于未控制狀態(tài)；至少對1種以上的常年過敏原致敏。排除標準：類似哮喘癥狀的混雜情況者；預(yù)計奧馬珠單抗一次注射劑量<300 mg者。根據(jù)患者是否使用奧馬珠單抗，將其分為常規(guī)組與干預(yù)組，每組各60例。干預(yù)組：男性25例，女性35例；年齡18～65歲，平均年齡(30.65±9.63)歲。常規(guī)組：男性29例，女性31例；年齡18～67歲，平均年齡(30.72±9.73)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)不同基線FeNO水平，將60例干預(yù)組患者分為A組(FeNO≥20 ppb)與B組(FeNO<20 ppb)，每組各30例。根據(jù)不同基線FeNO水平，將60例常規(guī)組患者分為C組(FeNO≥20 ppb)與D組(FeNO<20 ppb)，每組各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 常規(guī)組患者僅接受布地奈德福莫特羅(160.0 μg∶4.5 μg)治療。干預(yù)組患者均接受布地奈德福莫特羅+300 mg奧馬珠單抗治療，每4周1次，共治療24周。布地奈德福莫特羅為復(fù)方制劑，其組分為布地奈德聯(lián)合富馬酸福莫特羅，2吸/次。奧馬珠單抗使用方法：根據(jù)藥品說明書確定合適的給藥劑量與給藥頻率。每次給藥劑量為75～600 mg,按照需要分1～4次皮下注射。本研究單次注射劑量為300～600 mg，但因為早期藥物未進入醫(yī)保報銷范圍，經(jīng)患者同意后均采用固定劑量300 mg，每4周1次，皮下注射。

1.3 觀察指標 記錄并比較常規(guī)組與干預(yù)組患者的哮喘控制測試(asthma control test，ACT)評分、最大呼氣中期流量(PEF25%～75%)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(predicted forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%)、第1秒用力呼氣量與用力肺活量的百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、急性發(fā)作次數(shù)。分別于治療前、治療后第4、8、12、20、24周，記錄并比較A組、B組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC與急性發(fā)作次數(shù)。分析B組與D組、A組與C組患者的ACT、肺功能及急性發(fā)作次數(shù)差異率。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)組與常規(guī)組患者ACT、肺功能、急性發(fā)作次數(shù)比較 干預(yù)組與常規(guī)組患者的ACT評分、PEF25%～75%、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 干預(yù)組與常規(guī)組患者ACT、肺功能、急性發(fā)作次數(shù)比較

2.2 干預(yù)組與常規(guī)組患者急性發(fā)作次數(shù)比較 干預(yù)組與常規(guī)組患者治療前的1次、4次、5次的急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 干預(yù)組與常規(guī)組患者急性發(fā)作次數(shù)比較/例(百分率/%)

2.3 不同F(xiàn)eNO水平患者治療前后ACT、肺功能與急性發(fā)作次數(shù)比較 A組患者治療后第20、24周的ACT評分高于B組，治療后第12、20、24周的PEF25%～75%高于B組，治療后第4、20周的FEV1高于B組，而治療后第4、8、12、24周的急性發(fā)作次數(shù)均低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與常規(guī)組相比，無論FeNO水平如何，干預(yù)組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1均有明顯改善，小氣道功能PEF25%～75%在第24周差異率最大。在A組、C組患者中，自第8周起，A組患者急性發(fā)作次數(shù)減少，而在B組、D組患者中，僅在第24周有顯著性差異。見表3、圖1～3。

表3 A組、B組患者治療前后ACT、肺功能與急性發(fā)作次數(shù)比較

圖1 B組、D組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

圖2 A組、C組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

圖3 A組、B組患者ACT、肺功能以及急性發(fā)作次數(shù)差異率

3 討論

由于發(fā)病機制、臨床表型、癥狀嚴重程度、預(yù)后結(jié)果的不同，哮喘存在高度異質(zhì)性。近年來，隨著遺傳學、生物學與臨床特征的融合，以及對哮喘發(fā)病機制認識的提高，對哮喘進行不同表型的鑒定已日趨成熟。根據(jù)哮喘發(fā)病所涉及的炎癥介質(zhì)因子類型，可分為Th2-高表達型與Th2-低表達型。Th2相關(guān)炎癥介質(zhì)因子的高表達，是Th2高表型的主要特征，包括早發(fā)變態(tài)反應(yīng)型哮喘與晚發(fā)嗜酸性粒細胞型哮喘[2]。中性粒細胞型哮喘與肥胖相關(guān)型哮喘為Th2-低表型哮喘[3-7]。約40%～50%哮喘患者表現(xiàn)為Th2高表型的早發(fā)變態(tài)反應(yīng)型。這類患者多在兒童時期開始發(fā)病，多具備以下特點：變態(tài)反應(yīng)性；多重過敏；總血清免疫球蛋白E(serum immunoglobulin E，IgE)較高；FeNO含量較高；痰和血嗜酸性粒細胞增多；氣道骨膜蛋白增多。高水平的IgE、FeNO、嗜酸性粒細胞和氣道骨膜蛋白被認為是Th2相關(guān)炎癥的生物標志物。嗜酸性粒細胞、FeNO與晚發(fā)嗜酸粒細胞哮喘表型有關(guān)[2，8-9]。Th2-低表型的特點是廣泛存在的Th1和Th17驅(qū)動的免疫、中性粒細胞炎癥、感染和氧化應(yīng)激。這些表型也與肥胖、系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)、瘦蛋白等不同細胞因子水平升高有關(guān)。奧馬珠單抗為美國食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準的第一種用于治療嚴重哮喘的生物藥物[10]。奧馬珠單抗為一種重組人源化單克隆抗體，選擇性地結(jié)合血液中的游離IgE，從而降低血液中游離IgE水平。對于過敏性嗜酸粒細胞型SA患者，高水平血IgE，至少對一種常年過敏原的致敏，奧馬珠單抗皮下注射應(yīng)該被認為是首選的生物療法。

有研究報道，當痰嗜酸性粒細胞計數(shù)≥2.5%時，相應(yīng)的FeNO≥20 ppb[11]。因此，本研究以FeNO≥20 ppb為劃分FeNO高低水平的分界線。對于FeNO ≥20 ppb的SA患者，固定劑量的奧馬珠單抗治療效果更為明顯。FeNO≥20 ppb的SA患者，每4周添加奧馬珠單抗300 mg，可明顯改善SA患者肺功能。對于Th2-高表達型患者，奧馬珠單抗可在早期改善患者的小氣道功能，改善小氣道的慢性炎癥與管壁重塑，從而改善SA患者的預(yù)后。本研究中發(fā)現(xiàn)1例對奧馬珠單抗無明顯反應(yīng)的難治性哮喘患者。該患者為14歲男性青少年，哮喘病史10年，F(xiàn)eNO測定為19 ppb,外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)正常，同時對多種過敏原過敏，經(jīng)過規(guī)范化塵螨變應(yīng)原疫苗制劑(安脫達)皮下注射脫敏3年，哮喘控制評分以及肺功能中反應(yīng)小氣道功能的PEF25%～75%均無明顯改善。脫敏治療3年后，進行皮下注射奧馬珠單抗6個周期，肺功能以及哮喘控制評分無明顯改善。根據(jù)此患者的臨床生物學特征，考慮該患者為Th2-低表達型SA患者。目前，Th2-低表達型SA患者多應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、支氣管熱成形術(shù)或伊馬替尼治療[14]。因此，有效識別治療嚴重哮喘的特異性生物標志物已成為生物類制劑治療選擇的基礎(chǔ)。生物制劑治療取代了基于非特異性藥物(如皮質(zhì)類固醇和支氣管擴張劑)的傳統(tǒng)策略[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，常規(guī)組和干預(yù)組的兩組患者的ACT評分、FeNO、FEV1、FEV1/FVC、急性發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這表明，兩組治療前基線水平無差異，具有可比性。本研究結(jié)果還顯示，與常規(guī)組比較，無論FeNO水平如何，干預(yù)組患者的ACT、PEF25%～75%、FEV1均有明顯改善，小氣道功能PEF25%～75%在第24周差異率最大。這表明，奧馬珠單抗可改善患者的小氣道功能、小氣道的慢性炎癥與管壁重塑，從而改善SA患者的預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，A組和C組患者中，自第8周起，A組患者急性發(fā)作次數(shù)較少，而在B組、D組患者中，僅在第24周才有顯著性差異。這表明，奧馬珠單抗對于SA患者小氣道的炎癥控制和重塑影響在干預(yù)早期并不明顯，而在使用24周之后可出現(xiàn)明顯的功能改善。

綜上所述，高FeNO水平的SA患者，每4周添加奧馬珠單抗300 mg，可明顯改善SA患者肺功能，尤其對小氣道功能的改善更為顯著。