新型口服抗凝藥在非瓣膜性心房顫動中抗凝治療進(jìn)展

郭美良， 李 娜

1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046013；2.運城市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，山西 運城 044000

2021年的一項流行病學(xué)調(diào)查表明，中國成年人(年齡≥45歲)的心房顫動標(biāo)化患病率約為1.8%，且心房顫動是一種增齡性疾病，在年齡>75歲的男性和女性人群中患病率分別達(dá)5.4%和4.9%[1]。心房顫動是卒中的獨立危險因子，與其他導(dǎo)致卒中的原因相比，與心房顫動相關(guān)的卒中面積更大，預(yù)后更差[2-3]。接受抗凝治療的心房顫動患者病死率和發(fā)生缺血性中風(fēng)的風(fēng)險往往更低?！?020歐洲心房顫動診斷和管理指南》[4]強調(diào)了心房顫動全程管理的ABC途徑，其中“A”指抗凝和/避免卒中，強調(diào)了抗凝預(yù)防卒中的重要性?！?019美國心房顫動指南》[5]及《2020歐洲心房顫動指南》[4]中均提出，除了中度至重度二尖瓣狹窄或植入機械心臟瓣膜者，心房顫動患者均推薦非維生素K類新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)優(yōu)先于華法林(I，A)。本文回顧國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從不同類型新型口服抗凝藥的藥物特性、臨床研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用等方面作一綜述?，F(xiàn)報道如下。

1 NOACs

NOACs包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)，僅作用于單一靶點，抗凝效果可控。NOACs改變了全球范圍內(nèi)心房顫動患者卒中預(yù)防的前景，與傳統(tǒng)抗凝藥華法林相比，提供了相對更好的療效、安全性和便利性。

1.1 達(dá)比加群酯 口服凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯血清半衰期為12～14 h，80%以原形經(jīng)腎清除[6]。達(dá)比加群酯用于預(yù)防心房顫動卒中/系統(tǒng)性栓塞的適應(yīng)證基于2009年8月歐洲心臟病學(xué)會年會上公布的RE-LY試驗[7]數(shù)據(jù)。這項全球性雙盲、非劣效性Ⅲ期臨床試驗隨機納入18 113例非瓣膜性心房顫動患者，將兩種劑量的達(dá)比加群酯(150 mg每日2次及110 mg每日2次)與華法林標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，平均隨訪時間2年，結(jié)果證明，在預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞方面，兩種劑量的達(dá)比加群酯療效均達(dá)到了預(yù)期非劣效目標(biāo)，且達(dá)比加群酯150 mg療效超出預(yù)期，優(yōu)于華法林；達(dá)比加群酯110 mg大出血的發(fā)生率明顯降低，而達(dá)比加群酯150 mg和華法林的大出血發(fā)生率相似。總體而言，兩種劑量的達(dá)比加群酯與華法林相比，均具有安全性，且臨床療效獲益。此外，有研究對服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)兩種劑量使用者的卒中和病死率相似[8]，進(jìn)一步證實了兩種劑量達(dá)比加群酯的長期療效及安全性。

1.2 利伐沙班 利伐沙班是較早研發(fā)的口服Xa抑制劑，血清半衰期為5～9 h，具有雙重消除模式，約35%由腎清除，其余由肝代謝[6]。利伐沙班是首個獲得心房顫動卒中預(yù)防適應(yīng)證的Xa抑制劑。一項Ⅲ期臨床試驗研究納入了14 264例非瓣膜性心房顫動患者，納入的研究對象卒中風(fēng)險均較高，同時也更容易出血，該研究比較了利伐沙班20 mg每天1次(肌酐清除率30～49 ml/min時，給藥劑量15 mg每天1次)與華法林在心房顫動相關(guān)腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞預(yù)防中的療效與安全性，研究結(jié)果表明，利伐沙班的療效優(yōu)于華法林，卒中/全身性栓塞事件的發(fā)生率顯著降低21%，且利伐沙班顯著減少了顱內(nèi)出血和致死性出血事件[9]。這證實了利伐沙班在高危人群中預(yù)防卒中的療效和安全性。

1.3 阿哌沙班 阿哌沙班同屬于新型口服Xa因子抑制劑，結(jié)構(gòu)更優(yōu)，半衰期約為12 h，25%由腎排出[6]。有研究納入了40個國家18 201例存在腦卒中危險因素的非瓣膜性心房顫動患者，將其隨機分為阿哌沙班組(5 mg每天2次)和調(diào)整劑量的華法林組(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值目標(biāo)值為2.0～3.0)，平均隨訪1.8年，阿哌沙班可使腦卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險降低21%，出血風(fēng)險降低31%，全因病死率降低11%，阿哌沙班預(yù)防心房顫動患者的卒中及體循環(huán)栓塞明顯優(yōu)于華法林，且阿哌沙班組患者發(fā)生出血事件和全因死亡的風(fēng)險顯著降低[10]。隨后的一項大型回顧性真實世界研究[11]進(jìn)一步論證了阿哌沙班的確切療效和安全性，為隨機臨床試驗結(jié)果補充了現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)。

1.4 艾多沙班 艾多沙班是新上市的一種NOACs，口服給藥的半衰期為10～14 h，50%經(jīng)腎清除[6]。有研究評估了兩種劑量的艾多沙班(60 mg每天1次和30 mg每天1次)與華法林，結(jié)果顯示，在卒中和全身性栓塞方面，兩種劑量均不劣于華法林，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組60 mg每天1次更優(yōu)；在安全性方面，兩種劑量較華法林均顯著降低了心房顫動患者大出血風(fēng)險和心血管病死率，但低劑量組出血性卒中、顱內(nèi)出血、致命性出血風(fēng)險更低，艾多沙班心血管死亡風(fēng)險明顯低于華法林[12]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，《2019 AHA/ACC/HRS 心房顫動患者管理指南》[5]更新，首次將艾多沙班納入卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥隊伍之中(I，B-R)。

由于評估NOACs和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonis，VKA)預(yù)防心房顫動卒中的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、CHADS2評分潛在卒中風(fēng)險均不同，因此，不能直接比較這4種NOACs，無法確定其在卒中預(yù)防中的優(yōu)劣性。Zhu等[13]的一項真實世界研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用NOACs抗凝治療的心房顫動患者中，與達(dá)比加群酯或利伐沙班相比，阿哌沙班在有效性方面無顯著性差異，但大出血風(fēng)險顯著降低；而利伐沙班的卒中/血栓栓塞和大出血風(fēng)險均顯著高于達(dá)比加群酯。因此，阿哌沙班可能是預(yù)防心房顫動卒中的更佳選擇。該研究屬于真實世界的觀察研究，可以為臨床上選擇不同類型的NOACs提供一定的參考，但是仍存在潛在的殘余混雜偏倚風(fēng)險，未來仍需要大規(guī)模的隨機對照研究進(jìn)行評估，以提供更好的臨床選擇。

2 心房顫動特殊人群的抗凝治療

2.1 心房顫動合并慢性腎病的抗凝治療 慢性腎病是心房顫動常見的合并癥之一，可增加心房顫動卒中風(fēng)險[14]。合并慢性腎病的心房顫動患者抗凝藥物及劑量的選擇需要結(jié)合藥理學(xué)特性及患者肌酐清除率。多項隨機對照研究已證實NOACs與華法林在心房顫動合并輕度至中度慢性腎病患者中的安全性和有效性，且與華法林相比，NOACs預(yù)防卒中/出血風(fēng)險獲益更大[7，9-10，12]。在嚴(yán)重腎功能障礙或終末期腎病患者中，NOACs還未得到廣泛的論證，患者獲益和風(fēng)險的隨機對照研究證據(jù)有限，并且在一定程度上存在爭議。盡管如此，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了達(dá)比加群酯75 mg每天2次用于肌酐清除率為15～30 ml/min的患者，華法林和阿哌沙班也獲得了美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)用于終末期腎病患者，其主要基于來自少數(shù)患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。對于肌酐清除率<15 ml/min的患者，NOACs的使用仍為禁忌。有研究報道，阿哌沙班、達(dá)比加群酯、利伐沙班較華法林能更好地保存腎功能，降低血管鈣化和抗凝相關(guān)腎病的風(fēng)險，尤其是達(dá)比加群酯和利伐沙班的不良腎結(jié)局風(fēng)險更低[15]。Ha等[16]關(guān)于VKA和NOACs在成人慢性腎病中的研究顯示，NOACs的收益-風(fēng)險在慢性腎病早期分布優(yōu)于VKA，無足夠的證據(jù)證明VKA或NOACs對于晚期慢性腎病或終末期腎病的益處或危害。但重度腎功能不全或終末期腎病患者在臨床試驗中的代表性不足，抗凝藥物的使用仍然是一個挑戰(zhàn)。

2.2 心房顫動合并肝功能不全患者的抗凝治療 心房顫動合并肝功能不全的患者更容易發(fā)生血栓形成和出血[17]。NOACs依賴肝代謝的比例不一，肝功能損害可能導(dǎo)致藥物水平增加，且肝功能障礙會影響機體凝血系統(tǒng)，從而增加心房顫動患者抗凝出血風(fēng)險，增加了高危人群抗凝管理的復(fù)雜性。NOACs在肝病方面的療效和安全性尚未得到充分的研究，含有嚴(yán)重活動性肝病(包括肝硬化)及持續(xù)存在轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高等肝功能受損的患者均被排除在隨機Ⅲ期臨床試驗之外，其應(yīng)用證據(jù)的基礎(chǔ)主要包括藥代動力學(xué)研究、病例報告和觀察性研究。Lee等[18]比較了NOACs與華法林在非瓣膜性心房顫動合并肝病患者中的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與華法林相比，NOACs能降低缺血性卒中、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、大出血、全因死亡及復(fù)合結(jié)局風(fēng)險，而且在顯著活動性肝病患者中有一致的獲益。《2018年歐洲心律協(xié)會指南》[19]推薦根據(jù) Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)肝功能不全患者進(jìn)行NOACs種類和劑量調(diào)整。Child-Pugh A級(5～6分)均不需調(diào)整劑量，Child-Pugh C級(10～15分)均不推薦使用，Child-Pugh B級(7～9分)除利伐沙班不推薦使用，其他可謹(jǐn)慎使用。

2.3 心房顫動合并冠心病患者的抗凝治療 心房顫動常與冠心病并存，且心房顫動使心肌梗死風(fēng)險增加63%[20]。心房顫動合并冠心病患者的治療需同時滿足抗凝和抗血小板需求，并保證低出血率。對于伴急性冠狀動脈綜合征和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的心房顫動患者，與傳統(tǒng)的三聯(lián)抗栓治療(VKA+DAPT)相比，雙聯(lián)抗栓治療(NOAC+P2Y12受體拮抗劑)可降低或不增加出血風(fēng)險，且不增加缺血風(fēng)險，而NOACs在缺血事件有效性方面并不劣于華法林，但安全性事件顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低[21-24]。有研究報道，在穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動的患者中，利伐沙班單藥治療組在減少心血管事件、大出血發(fā)生率方面不劣于聯(lián)合治療組(利伐沙班+SAPT)[25]?；谝陨系闹饕C醫(yī)學(xué)證據(jù)，《2020歐洲心臟病學(xué)會年會指南》推薦根據(jù)患者情況制定個體化治療方案，心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征/慢性冠狀動脈綜合征且接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者使用降階梯變換策略(三聯(lián)-二聯(lián)-單一藥物)；無需行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病合并心房顫動患者，推薦口服抗凝藥物單藥治療，藥物選擇NOACs優(yōu)于VKA。

2.4 伴有短暫性腦缺血發(fā)作/缺血性卒中的心房顫動患者的抗凝治療 心房顫動相關(guān)的缺血性卒中常具有復(fù)發(fā)缺血性卒中事件的風(fēng)險及出血性轉(zhuǎn)化的趨勢。值得注意的是，與復(fù)發(fā)性缺血性卒中相比，顱內(nèi)出血常與更高的病死率及發(fā)病率相關(guān)。有研究報道，立即抗凝并不能降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險更高[26]。關(guān)于在短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中后心房顫動患者使用NOACs重新開始抗凝時間的研究數(shù)據(jù)尚缺乏。因此，目前的建議基于共識意見，國際較認(rèn)可的心房顫動卒中抗凝時機的選擇是根據(jù)卒中嚴(yán)重程度及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險采取的1-3-6-12原則，我國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范也是如此推薦[27]。鑒于應(yīng)用NOACs顱內(nèi)出血風(fēng)險顯著降低，對于近期發(fā)生中風(fēng)的患者，從傳統(tǒng)的VKA轉(zhuǎn)換為NOACs可能安全性更高。

3 NOACs的監(jiān)測及出血管理

NOACs用藥劑量固定，抗凝效果可控，不進(jìn)行臨床常規(guī)監(jiān)測，僅在緊急情況下(如緊急手術(shù)、急性卒中、出血、藥物過量等)進(jìn)行測定，以幫助臨床醫(yī)師決策。臨床便捷的實驗室檢測方法是選擇凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間進(jìn)行達(dá)比加群酯抗凝活性的定性評估，而凝血酶原時間用于Xa因子抑制劑的定性評估，但這些通常不能準(zhǔn)確評估NOACs的抗凝作用?？笷Xa顯色測定和稀釋凝血酶時間測試及蝮蛇素顯色測定可用于NOACs血漿濃度的測定。管理NOACs治療患者出血并發(fā)癥的策略依賴于對臨床情況的精確分析，機械加壓、內(nèi)窺鏡或手術(shù)止血、補液、輸血和其他血流動力學(xué)支持是治療非危及生命的大出血的主要支柱。對于嚴(yán)重及危及生命的大出血，在局部止血措施與容量復(fù)蘇、輸血支持治療相結(jié)合的基礎(chǔ)上，建議口服抗凝藥物逆轉(zhuǎn)劑，服用達(dá)比加群酯的患者可使用依達(dá)賽珠單抗進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，服用Xa因子抑制劑的患者可用andexanet alfa進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，若無上述特異性拮抗劑，可考慮使用活化凝血酶原復(fù)合物濃縮物或凝血酶原復(fù)合物[19]。NOACs靶向逆轉(zhuǎn)藥物的成功開發(fā)為抗凝治療提供了更多的可控性，但逆轉(zhuǎn)劑的經(jīng)驗有限，還需要大量的臨床數(shù)據(jù)驗證。

4 小結(jié)

NOACs的臨床實踐正在蓬勃發(fā)展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證實了NOACs在預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者卒中/系統(tǒng)性栓塞中的療效及安全性。對于心房顫動卒中風(fēng)險中高危的患者需使用口服抗凝藥物抗凝治療(無絕對禁忌癥時)，若符合NOACs適應(yīng)證的患者優(yōu)先選用NOACs。NOACs一定程度上克服了VKA的用藥局限性，其顱內(nèi)出血和危及生命的出血更少，用藥劑量固定，無需密切測定凝血指標(biāo)，藥物間相互作用少。但NOACs的半衰期較短，需規(guī)律服藥避免增加血栓事件風(fēng)險。對于需每日2次口服給藥的達(dá)比加群酯與阿哌沙班，需更加重視患者的藥物依從性。相比于華法林，NOACs并無價格優(yōu)勢，NOACs的臨床應(yīng)用還面臨著諸多問題，上市時間較短，真實世界長期使用的療效、安全性評價、對個體NOACs的最佳選擇治療方案尚無定論，有待大規(guī)模頭對頭臨床試驗證據(jù)，抗凝監(jiān)測指標(biāo)復(fù)雜，用藥過量或?qū)е鲁鲅l(fā)癥處理較難，臨床經(jīng)驗缺乏，抗凝逆轉(zhuǎn)劑價格昂貴，普及人群少。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在日常的心房顫動管理實踐中更需提高抗凝意識，動態(tài)評估患者的卒中及出血風(fēng)險，充分考量患者各項機能條件及其偏好，結(jié)合不同口服抗凝藥物的特性，規(guī)范用藥，給予患者個體化獲益最優(yōu)化的治療方案。