黃 琦, 葉明珠, 杜 瑜, 崔彬彬, 劉秀鳳
廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院1.婦產(chǎn)科;2.藥學(xué)部,福建 廈門(mén) 361004;3.廈門(mén)安寶醫(yī)院 生殖科,福建 廈門(mén) 361004
多囊卵巢綜合征是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病,也是造成女性不孕的重要原因,隨著社會(huì)環(huán)境變化及生活壓力增大,多囊卵巢綜合征患者不斷增加[1]。有研究表明,對(duì)于促排卵治療6個(gè)月無(wú)效者,可采用促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone analogue-a,GnRH-a)長(zhǎng)方案治療[2]。微小RNA(microRNA,miRNA)是一類非編碼小分子RNA,能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢功能、子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)控[3]。性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)能夠與游離狀態(tài)的雄激素結(jié)合運(yùn)輸,阻止雄激素發(fā)揮生物活性,因此,SHBG水平與多囊卵巢綜合征密切相關(guān)[4-5]。本研究旨在探討微小RNA-21-5p(microRNA-21-5p,miR-21-5p)、SHBG對(duì)多囊卵巢綜合征患者GnRH-a長(zhǎng)方案助孕結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值?,F(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選取廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院自2019年3月至2021年3月收治的120例行GnRH-a長(zhǎng)方案的多囊卵巢綜合征患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》[6]中多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn);未避孕性生活1年以上不孕者;女方輸卵管造影及超聲證實(shí)至少1側(cè)輸卵管通暢;無(wú)GnRH-a長(zhǎng)方案禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者;具有重度子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形以及宮腔重度粘連者;合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者。根據(jù)臨床是否妊娠將其分為臨床未妊娠組與臨床妊娠組,每組各60例。臨床未妊娠組:年齡22~32歲,平均年齡(27.85±5.22)歲;不孕時(shí)間1~6年,平均(3.50±2.34)年。臨床妊娠組:年齡23~33歲,平均年齡(27.74±5.31)歲;不孕時(shí)間2~5年,平均(3.57±2.28)年。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。
1.2 研究方法 所有患者均實(shí)施GnRH-a長(zhǎng)方案。自患者自發(fā)/人工月經(jīng)前1個(gè)周期的黃體期(第21天),每日注射0.1 mg達(dá)必佳(輝凌制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào)H20090256)。自患者自發(fā)/人工月經(jīng)周期的第2~3天,進(jìn)行促排卵,按照患者雌激素水平和卵巢反應(yīng)調(diào)整促性腺激素(gonadotropins,Gn)劑量,并在至少3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>18 mm時(shí)扳機(jī),誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟,在扳機(jī)后(36.0±0.5)h,超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。
1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患者的miR-21-5p及SHBG水平、Gn啟動(dòng)量、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)、竇卵泡數(shù)、Gn總天數(shù)、Gn總量及獲卵數(shù)。
2.1 兩組患者血清miR-21-5p、SHBG水平及助孕結(jié)局比較 臨床未妊娠組患者的miR-21-5p水平、Gn啟動(dòng)量、卵裂數(shù)以及囊胚數(shù)均高于臨床妊娠組,SHBG水平、竇卵泡數(shù)、Gn總天數(shù)以及Gn總量均低于臨床妊娠組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者獲卵數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組患者血清miR-21-5p、SHBG水平及助孕結(jié)局比較
2.2 影響助孕結(jié)局的多因素Logistic回歸分析 miR-21-5p、SHBG、竇卵泡數(shù)、Gn啟動(dòng)量、Gn總天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)均為影響多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 多因素Logistic回歸分析
2.3 miR-21-5p聯(lián)合SHBG預(yù)測(cè)多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局效能分析 miR-21-5p、SHBG單獨(dú)預(yù)測(cè)多囊卵巢綜合征患者的AUC低于兩項(xiàng)聯(lián)合(P<0.05)。miR-21-5p聯(lián)合SHBG檢測(cè)的靈敏度高于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè),特異度低于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖1。
表3 miR-21-5p聯(lián)合SHBG預(yù)測(cè)助孕結(jié)局效能分析
多囊卵巢綜合征是由內(nèi)分泌系統(tǒng)引起的婦科疾病,一般發(fā)生在青春期和孕齡期,是導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、子宮內(nèi)膜癌和不孕癥發(fā)生的重要原因[7-8]。不孕癥是指1~2年未采取避孕措施卻未受孕或未生育者,其發(fā)病率逐年上升[9-10]。有研究報(bào)道,不孕患者引發(fā)抑郁、焦慮的概率比正常人群高2~3倍,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[11-13]。有研究發(fā)現(xiàn),多囊卵巢綜合征發(fā)病過(guò)程中顆粒細(xì)胞的過(guò)度凋亡會(huì)使卵泡發(fā)育停滯在次級(jí)卵泡階段,進(jìn)而出現(xiàn)卵巢多囊改變[14-15]。miRNA為顆粒細(xì)胞增殖及凋亡重要的上游調(diào)控分子,過(guò)表達(dá)miR-21-5p對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用,但miR-21-5p在多囊卵巢綜合征患者中的作用及其與妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚不清楚[16]。
本研究結(jié)果顯示,臨床未妊娠組miR-21-5p水平高于臨床妊娠組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這表明,miR-21-5p可作為行GnRH-a長(zhǎng)方案的多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的早期診斷輔助標(biāo)志物。多囊卵巢綜合征病因尚不清楚,高雄激素血癥和(或)高雄激素臨床表現(xiàn)為其顯著特征[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn),多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)雄激素在外周脂肪細(xì)胞作用下轉(zhuǎn)化為雌酮,雌酮和多個(gè)小卵泡分泌的雌二醇作用于下丘腦和垂體,影響了正負(fù)反饋機(jī)制,促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)持續(xù)高水平,造成內(nèi)分泌紊亂[19-21]。SHBG能特異性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)性激素,雄激素與SHBG結(jié)合得到保護(hù),避免了血管吸附、生物和化學(xué)破壞以及快速降解[22-23]。本研究結(jié)果顯示,臨床未妊娠組SHBG水平低于臨床妊娠組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這提示,SHBG低表達(dá)可能影響行GnRH-a長(zhǎng)方案后多囊卵巢綜合征患者助孕的成敗。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),miR-21-5p、SHBG、竇卵泡數(shù)、Gn啟動(dòng)量、Gn總天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)均為影響多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的危險(xiǎn)因素;miR-21-5p聯(lián)合SHBG檢測(cè)的靈敏度高于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè)。以上結(jié)果表明,兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)在多囊卵巢綜合征的診斷中應(yīng)用價(jià)值更高,能有效提高診斷的靈敏度,對(duì)多囊卵巢綜合征患者的治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷具有重要指導(dǎo)價(jià)值。
綜上所述,多囊卵巢綜合征患者行GnRH-a長(zhǎng)方案治療后,SHBG水平越高,miR-21-5p水平越低,臨床助孕結(jié)局越好,miR-21-5p聯(lián)合SHBG能顯著提高助孕結(jié)局預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,為臨床助孕結(jié)局的預(yù)測(cè)提供了新方法。