決明二仁方對不同便秘模型小鼠排便及血清VIP、SP的影響

王旭　周旭晴　吳笛　陳姿霖　藺曉源　夏旭婷　郭純

〔摘要〕 目的 觀察決明二仁方對3種便秘模型小鼠的排便及血清血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide， VIP）、P物質(zhì)（substance P，SP）的影響。方法 復(fù)制燥結(jié)失水、脾虛、復(fù)方地芬諾酯3種便秘小鼠模型，每一模型設(shè)空白組、模型組、麻仁軟膠囊組和決明二仁方低、中、高劑量組，每組6只。造模成功后，模型組給予純凈水，治療組分別給予麻仁軟膠囊（0.312 g/mL）和決明二仁方低（0.208 g/mL）、中（0.416 g/mL）、高（0.832 g/mL）劑量藥液。給藥14 d后，觀察各組小鼠的首粒黑便排出時間及4 h內(nèi)排便粒數(shù)，ELISA檢測小鼠血清中VIP、SP含量。結(jié)果 與同一模型的空白組比較，3種模型的模型組小鼠體質(zhì)量、4 h排便粒數(shù)、血清VIP和SP濃度明顯降低，首粒黑便時間明顯增加（P<0.05或P<0.01）。與同一模型的模型組比較，各給藥組的小鼠首粒黑便時間均明顯降低（P<0.05或P<0.01）;與燥結(jié)失水便秘模型組比較，各用藥組的小鼠體質(zhì)量、血清SP濃度均升高，決明二仁方高劑量組的4 h排便粒數(shù)和決明二仁方中、高劑量組血清VIP濃度也明顯升高（P<0.05或P<0.01）;與脾虛便秘模型組比較，各用藥組小鼠的4 h排便粒數(shù)、血清VIP和SP濃度升高，決明二仁方中、高劑量組小鼠體質(zhì)量也明顯升高（P<0.05或P<0.01）;與復(fù)方地芬諾酯便秘模型組比較，各用藥組小鼠體質(zhì)量、血清VIP和SP濃度升高，決明二仁方中、高劑量組的4 h排便粒數(shù)也明顯升高（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論 決明二仁方對3種便秘模型小鼠均具有良好的促排便作用，其作用可能與升高血清VIP、SP水平有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 決明二仁方;便秘;燥結(jié)失水;脾虛;復(fù)方地芬諾酯;血管活性腸肽;P物質(zhì)

〔中圖分類號〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.007

Effect of Jueming Erren Formula on defecation and serum VIP and SP in

mice with different constipation models

WANG Xu ZHOU Xuqing WU Di CHEN Zilin LIN Xiaoyuan XIA Xuting GUO Chun

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the effect of the Jueming Erren Formula on defecation and serum vasoactive intestinal polypeptide （VIP）， substance P （SP） of mice with different constipation models. Methods Three constipation models with dry stagnation and water loss， spleen deficiency and compound diphenoxylate were established. In each model， a blank group， a model group， a Maren soft capsule group， a Jueming Erren Formula low-dose group， a Jueming Erren Formula medium-dose group and a Jueming Erren Formula high-dose group were further established， with 6 mice in each group. After successful modeling， the model group was given pure water， and the treatment groups were given Maren soft capsule and Jueming Erren Formula low-dose （0.208 g/mL）， medium-dose （0.416 g/mL）， high-dose （0.832 g/mL） liquid medicine， respectively. After 14 days of drug administration， the excretion time of the first black stool and the defecation grain number within 4 h were observed， and the serum content levels of VIP and SP were detected by ELISA. Results Compared with the blank group of the same model， the body weight， 4 h defecation grain number， serum VIP and SP concentrations of the mice in the model groups were significantly reduced， and the first black stool time was significantly increased （P<0.05 or P<0.01）. Compared with the model group of the same model， the first black stool time in each administration group was significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）. Compared with the dry stagnation and water loss constipation model group， the body weight and serum SP concentration of mice in each administration group were increased， and the 4 h defecation grain number in Jueming Erren Formula high-dose group and serum VIP concentration in Jueming Erren Formula medium-dose and high-dose groups were also significantly increased （P<0.05 or P<0.01）. Compared with the spleen deficiency constipation model group， the 4 h defecation grain number， serum VIP and SP concentrations of mice in each administration group were increased， and the body weight of mice in the Jueming Erren Formula medium-dose and high-dose groups were also significantly increased （P<0.05 or P<0.01）. Compared with the compound diphenoxylate model group， the body weight， serum VIP and SP concentrations of mice in each administration group were increased， and the 4 h defecation grain numbers in the Jueming Erren Formula medium-dose and high-dose groups were also significantly increased （P<0.05 or P<0.01）. Conclusion Jueming Erren Formula has good function of promoting defecation on mice with the three kinds of constipation models， which may be related to the increase of serum VIP and SP levels.

〔Keywords〕 Jueming Erren Formula; constipation; dry stagnation and water loss; spleen deficiency; compound diphenoxylate; vasoactive intestinal peptide; substance P

功能性便秘（functional constipation， FC）是非器質(zhì)性原因引起的臨床常見疾病，且不符合便秘型腸易激綜合征，其主要表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感[1]。隨著社會老齡化的加劇，生活節(jié)奏的加快，飲食及作息的不規(guī)律以及精神等因素的影響，我國FC患者數(shù)量迅速上升[2]，治療便秘藥物的市場需求也在不斷擴(kuò)大。西醫(yī)治療主要以口服西藥為主，但患者對現(xiàn)有最常用便秘制劑的療效滿意度較低。中醫(yī)辨證論治可很好應(yīng)對FC臨床上的復(fù)雜變化，但是很難推廣為改善便秘的日常保健品，而改善便秘產(chǎn)品如某些茶類保健品一般含有番瀉葉、大黃等“猛藥”，瀉下作用過于劇烈，對腸道刺激大，常引起患者不適[3-4]，不能長期大量服用，年老體弱者、久病體弱者、血虛氣弱者、脾胃虛寒者以及婦女經(jīng)期、孕期、哺乳期均不宜服用。因此，以藥食兩用物質(zhì)開發(fā)安全、有效的改善便秘的功能食品，已成為改善便秘產(chǎn)品的一個重要的發(fā)展趨勢和方向。

決明二仁方是湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療FC的臨床經(jīng)驗(yàn)方，臨床應(yīng)用多年，療效顯著。此驗(yàn)方藥味不含強(qiáng)刺激性的瀉藥，作用溫和，安全性高，不易形成依賴性，臨床未見不良反應(yīng)，對臨床上的急性、慢性、習(xí)慣性便秘均有良效，具有廣闊的應(yīng)用前景。本實(shí)驗(yàn)通過觀察決明二仁方對3種不同便秘模型小鼠的排便及血清中血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide， VIP）和P物質(zhì)（substance P， SP）含量的影響，進(jìn)一步驗(yàn)證決明二仁方的療效，為今后的臨床研究奠定基礎(chǔ)，也為決明二仁方作為改善便秘的功能食品的開發(fā)提供依據(jù)。

1 材料

1.1? 實(shí)驗(yàn)動物

SPF級雄性昆明小鼠102只，體質(zhì)量（20±2） g， 由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動物有限公司提供，許可證號：SCXK（湘）2019-0004。本實(shí)驗(yàn)由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會批準(zhǔn)，編號：ZYFY20210715。

1.2? 藥品及試劑

決明子、杭白菊、火麻仁、炙甘草、桃仁、玉竹，購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院;麻仁軟膠囊，生物含藥量0.6 g/粒，由佛山手心制藥有限公司提供，批號為2011367;復(fù)方地芬諾酯片，生物含藥量2.5 mg/片，由常州康普藥業(yè)有限公司提供，批號為2004017;印度墨汁，由上海源葉生物科技有限公司提供;小鼠SP、血管活性VIP ELISA試劑盒（上海江萊生物科技有限公司），貨號分別為JL11110、JL11350。

1.3? 實(shí)驗(yàn)儀器

TP-2200B型電子天平（湘儀天平儀器設(shè)備有限公司）;H1850高速離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司）;Enspir多功能酶標(biāo)儀（美國Perkin Elmer公司）。

2 方法

2.1? 藥液制備

決明二仁方煎劑：決明子250 g、杭白菊125 g、火麻仁125 g、炙甘草125 g、桃仁62.5 g、玉竹62.5 g。決明子、杭白菊、火麻仁、甘草、桃仁、玉竹凈制，備用;將決明子、火麻仁、桃仁搗碎（或粉碎成粗顆粒），與杭白菊、甘草、玉竹合并，加水煎煮2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1 h（保持微沸1 h），第2次加6倍量水，煎煮1 h（保持微沸1 h），合并煎液，濾過，濾液備用，濾渣棄去;將濾液混勻，按1∶2∶4分為3份，根據(jù)小鼠與人的用藥劑量換算公式，將藥液分別濃縮至生藥含量為0.208、0.416、0.832 g/mL，備用。麻仁膠囊溶液：麻仁軟膠囊去包衣，加水溶解，按照小鼠與人的用藥劑量換算公式，配制成生藥含量為0.312 g/mL的溶液，備用。復(fù)方地芬諾酯片，研缽研磨成極細(xì)粉末，純水配制為0.5 mg/mL的混懸液，備用。

2.2? 造模方法

燥結(jié)失水便秘模型小鼠飼喂大米，禁水（包括蔬菜等一切水分），連續(xù)3 d[5];脾虛便秘模型造模用番瀉葉按20 g/（kg·d）灌胃給藥7 d，正常飲食飲水，造成脾虛模型;第8～14天停用番瀉葉，采用饑飽失常方法延續(xù)脾虛狀態(tài)，隔天喂低纖維飼料生大米4～8 g，自由飲水1次，每次30 min[6];復(fù)方地芬諾酯便秘模型小鼠按體質(zhì)量以10 mg/kg灌胃復(fù)方地芬諾酯混懸液，1次/d，按0.2 mL/10 g體質(zhì)量灌胃，連續(xù)灌胃14 d[7]。造模成功小鼠表現(xiàn)為外形干瘦，毛發(fā)粗糙，皮膚松弛，小便發(fā)黃，大便干結(jié)質(zhì)硬、數(shù)量減少、顆粒細(xì)小。

2.3? 動物分組及給藥

3種模型分別設(shè)置空白組、模型組、麻仁軟膠囊組、決明二仁方低劑量組、決明二仁方中劑量組、決明二仁方高劑量組，其中脾虛便秘模型與復(fù)方地芬諾酯便秘模型共用同一個空白組。所有小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后，隨機(jī)分組，每組6只。造模成功后，空白組和模型組給予純水，麻仁軟膠囊組予麻仁軟膠囊溶解劑，決明二仁方低、中、高劑量組分別予生藥含量為0.208、0.416、0.832 g/mL濃度的決明二仁方煎劑，按0.125 mL/10g體質(zhì)量給藥，2次/d，早晚各1次，連續(xù)14 d。

2.4? 排便實(shí)驗(yàn)

所有小鼠在末次給藥30 min后以0.1 mL/10 g的印度墨汁灌胃，從給墨汁開始記錄各組小鼠的首粒黑便的排出時間及4 h內(nèi)的排便粒數(shù)。

2.5? 小鼠血清中SP、VIP含量檢測

完成排便實(shí)驗(yàn)后，各組小鼠摘眼球采血0.8 mL置于離心管，室溫下靜置2 h，3500 r·min-1低溫離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清備用，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒操作步驟進(jìn)行檢測。

2.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以“x±s”表示，多組間比較滿足正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性后，采用單因素方差分析方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，LSD法進(jìn)行兩兩比較，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1? 決明二仁方對3種便秘模型小鼠體質(zhì)量的影響

造模后，與空白組比較，3種便秘模型小鼠的體質(zhì)量均明顯降低（P<0.01），且組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。藥物治療后，各便秘模型的模型組小鼠體質(zhì)量仍低于空白組（P<0.01）;與模型組比較，除脾虛便秘模型決明二仁方低劑量組小鼠外，其余各便秘模型用藥組小鼠的體質(zhì)量均明顯增加（P<0.01）;其中，脾虛便秘模型的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組高于其低劑量組（P<0.05或P<0.01）;復(fù)方地芬諾酯便秘模型小鼠的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組高于決明二仁方低劑量組（P<0.05或P<0.01），且決明二仁方高劑量組高于麻仁軟膠囊組（P<0.05）。詳見表1。

3.2? 決明二仁方對3種便秘模型小鼠首粒黑便時間的影響

與空白組比較，3種模型的模型組小鼠的首粒黑便時間明顯升高（P<0.05）。與模型組比較，3種模型各給藥組的首粒黑便時間均明顯降低（P<0.05或P<0.01）;其中，燥結(jié)失水便秘模型的麻仁軟膠囊組和決明二仁方高劑量組的首粒黑便時間低于決明二仁方低劑量組（P<0.05或P<0.01）;脾虛便秘模型的決明二仁方高劑量組的首粒黑便時間低于麻仁軟膠囊組及其低劑量組（P<0.05或P<0.01）;復(fù)方地芬諾酯便秘模型的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組的首粒黑便時間低于決明二仁方低劑量組（P<0.05或P<0.01）。詳見表2。

3.3? 決明二仁方對3種便秘模型小鼠4 h排便粒數(shù)的影響

與空白組比較，3種便秘模型的模型組小鼠的4 h排便粒數(shù)明顯減少（P<0.01）。與模型組比較，燥結(jié)失水便秘模型的麻仁軟膠囊組和決明二仁方高劑量組的4 h排便粒數(shù)增多（P<0.05或P<0.01）;脾虛便秘模型的各給藥組的4 h排便粒數(shù)增多（P<0.05或P<0.01）;復(fù)方地芬諾酯便秘模型的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組的4 h排便粒數(shù)增多（P<0.01）;其中，脾虛便秘模型的決明二仁方高劑量組的4 h排便粒數(shù)高于決明二仁方低劑量組（P<0.05）;復(fù)方地芬諾酯便秘模型小鼠的麻仁軟膠囊組和決明二仁方高劑量組的4 h排便粒數(shù)高于決明二仁方低劑量組（P<0.05）。詳見表3。

3.4? 決明二仁方對3種便秘模型小鼠血清VIP及SP濃度的影響

與空白組比較，3種便秘模型的模型組小鼠血清VIP、SP濃度均明顯降低（P<0.01）。與模型組比較，燥結(jié)失水便秘模型的麻仁軟膠囊及決明二仁方中、高劑量組血清VIP濃度以及各用藥組的血清SP濃度明顯升高（P<0.01）;脾虛及復(fù)方地芬諾酯便秘模型的各用藥組的血清VIP、SP均明顯升高（P<0.05或 P<0.01）;其中，燥結(jié)失水便秘模型的麻仁軟膠囊組和決明二仁方高劑量組的SP濃度高于決明二仁方低劑量組（P<0.01），且麻仁軟膠囊組高于決明二仁方中劑量組（P<0.05）;脾虛便秘模型的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組的VIP、SP濃度高于決明二仁方低劑量組（P<0.05或P<0.01），且決明二仁方高劑量組的SP濃度高于決明二仁方中劑量組（P<0.01）;復(fù)方地芬諾酯便秘模型的麻仁軟膠囊組及決明二仁方中、高劑量組的血清VIP、SP濃度高于決明二仁方低劑量組（P<0.01），且決明二仁方高劑量組血清VIP濃度高于其中劑量組（P<0.01），決明二仁方高劑量組血清SP濃度高于麻仁軟膠囊組及其中劑量組（P<0.01）。詳見表4。

4 討論

FC病因復(fù)雜多樣，其發(fā)病機(jī)制還未完全明確，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腦腸肽變化是引起便秘的機(jī)制之一。VIP和SP是廣泛參與機(jī)體胃腸活動的腦腸肽，有研究表明，F(xiàn)C患者的血清VIP和SP濃度較正常人會發(fā)生變化[8-9]。VIP最初于1970年報(bào)告為血管擴(kuò)張劑，對發(fā)育、生長以及神經(jīng)元、上皮和內(nèi)分泌細(xì)胞功能的控制具有多種生理和病理作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)離子分泌、營養(yǎng)吸收、腸能動性、血糖控制、致癌作用、免疫反應(yīng)和晝夜節(jié)律[10]。VIP可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)水液和電解質(zhì)的代謝、增加Cl-、HCO3-和水的分泌[11-12];SP是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠收縮胃腸道平滑肌，促進(jìn)腸蠕動和胃排空[13]。本研究選用VIP和SP兩個血清指標(biāo)，旨在從腸道分泌和腸蠕動兩個方面觀察決明二仁方的藥效。實(shí)驗(yàn)中，便秘模型小鼠的血清VIP和SP較空白組明顯降低，給藥之后，小鼠的排便情況明顯改善，血清VIP和SP也有所升高，這與其他學(xué)者的相關(guān)研究報(bào)道相一致[14-15]。

中醫(yī)認(rèn)為FC病位在大腸，基本病機(jī)為大腸傳導(dǎo)失常，并且與五臟關(guān)系密切。若氣機(jī)壅滯，情志不舒，則大腸傳導(dǎo)失司，糟粕內(nèi)停;若氣血不足，則腸道傳導(dǎo)無力，失于潤澤，大便艱難;若腎陰虧虛，則腸道失潤;若腎陽不足，則陰寒內(nèi)結(jié)，大便秘結(jié)[16]。決明二仁方以決明子為君藥，火麻仁、桃仁為臣藥，玉竹、菊花、甘草為佐使藥。決明子、火麻仁、桃仁均具有潤腸通便作用，作用機(jī)制各不相同，玉竹養(yǎng)陰潤燥，菊花清熱解毒，甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥，6藥合用可達(dá)到“相須”“相使”的協(xié)同作用，對多種原因引起的功能性便秘均有良效。決明子清肝明目、潤腸通便，其主要成分是蒽醌類物質(zhì)，有研究表明，蒽醌類物質(zhì)是調(diào)節(jié)腸道功能的主要活性物質(zhì)[17]，此外，張加雄等[18]采用燥結(jié)失水便秘模型小鼠發(fā)現(xiàn)決明子的石油醚提取物及正丁醇提取物具有良好的瀉下作用;火麻仁可治療由于津枯血少所致的腸燥便秘，桃仁既能潤腸通便，又能活血祛瘀，火麻仁和桃仁均可治療老年性習(xí)慣性便秘[19-20]。決明二仁方所用藥味均為藥食兩用物質(zhì)，不含大黃等峻下之品，其口味也更為人們所接受，無需醫(yī)生開具處方，可以在日常生活中自行服用，安全性高。

FC患者中醫(yī)病因病機(jī)不盡相同，因此，本研究進(jìn)行了決明二仁方對燥結(jié)失水、脾虛、復(fù)方地芬諾酯便秘模型小鼠的藥效實(shí)驗(yàn)，以探討其對FC患者的療效，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：3種模型的模型組小鼠體質(zhì)量、4 h排便粒數(shù)、血清VIP和SP濃度明顯降低，首粒黑便時間明顯增加，與同一模型空白組比較具有顯著的差異性，表明這3種不同的造模方法，均可導(dǎo)致小鼠便秘。3種模型小鼠在給予藥物治療后，便秘的癥狀均得到了不同程度的好轉(zhuǎn)，血清VIP和SP濃度也有所回升，且決明二仁方中劑量的療效與適用于老年性便秘的臨床常用藥麻仁軟膠囊療效接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明決明二仁方對不同類型便秘的小鼠都有良好的療效。這為決明二仁方開發(fā)成為有效改善便秘癥狀的功能食品提供依據(jù)，有望替代部分具有強(qiáng)刺激性、易形成依賴性、易發(fā)生不良反應(yīng)的瀉藥及含有瀉藥成分的功能食品，市場潛力巨大。

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