黃馬酊聯(lián)合九華膏治療風(fēng)濕免疫病性下肢慢性創(chuàng)面臨床觀察

熊 川，周小莉，尹千璐，鄭宇航，廖為翔

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)2019級碩士研究生，貴州 貴陽 550025；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

風(fēng)濕免疫病（Rheumatic Immune Disease）是一類系統(tǒng)性疾病，括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎和混合性結(jié)締組織病等。除常見的骨與關(guān)節(jié)及周圍組織累及外，皮膚肌肉也是風(fēng)濕免疫病的主要累及器官，下肢創(chuàng)面是風(fēng)濕免疫病臨床并不少見的并發(fā)癥［1］。在慢性難愈合性創(chuàng)面中，大約占20%～23%有風(fēng)濕免疫病相關(guān)的原因［2］。風(fēng)濕免疫病相關(guān)下肢慢性創(chuàng)面的發(fā)病是多因素的，目前的治療多針對原發(fā)病治療，而對這類創(chuàng)面的局部處理措施有限［3］。中醫(yī)學(xué)把慢性創(chuàng)面歸于“臁瘡”、“瘡瘍”、“頑瘡”等范疇。中醫(yī)外用制劑能夠直接作用于創(chuàng)面發(fā)揮作用，具有簡、便、廉和驗(yàn)的獨(dú)特優(yōu)勢，在慢性創(chuàng)面治療的應(yīng)用中非常廣泛。本研究用院內(nèi)制劑黃馬酊聯(lián)合九華膏外治風(fēng)濕免疫病相關(guān)下肢慢性創(chuàng)面效果較好，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共65例，均為我院2018年4月至2021年8月診治患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組32例和治療組33例。對照組男10例，女22例；年齡18～76歲，平均（44.45±17.87）歲；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，硬皮病5例，系統(tǒng)性血管炎6例，混合性結(jié)締組織病4例，變應(yīng)性血管炎11例。治療組男12例，女21例；年齡18～76歲，平均（43.17±16.80）歲；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，硬皮病3例，系統(tǒng)性血管炎4例，混合性結(jié)締組織病6例，變應(yīng)性血管炎13例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病分布情況無差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1982年美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)制定風(fēng)濕免疫病的分類標(biāo)準(zhǔn)，確診為風(fēng)濕免疫病。伴有下肢潰瘍，創(chuàng)面不累及肌腱、骨質(zhì)，多個(gè)創(chuàng)面者選取最大的創(chuàng)面作為測量對象，最大潰瘍面積不超過10cm×10cm。病程超過4周創(chuàng)面未愈合。年齡18～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕免疫病危急重癥，嚴(yán)重感染，合并其他疾病如血栓閉塞性脈管炎、下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥、糖尿病、惡性腫瘤等導(dǎo)致的下肢潰瘍，懷孕或哺乳期，研究藥物過敏，肝腎功能嚴(yán)重障礙，精神障礙，正在接受其他藥物臨床研究。

脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，不能按照研究要求治療，自行應(yīng)用本研究藥物之外的藥物，因某些原因不適合繼續(xù)參加研究，中途自動(dòng)退出、失訪或死亡。

倫理要求：通過重慶市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，知情并簽署知情同意書。

2 治療方法

基礎(chǔ)治療：兩組均根據(jù)基礎(chǔ)疾病的活動(dòng)度，個(gè)體化制定基礎(chǔ)疾病的治療方案，藥物包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛類藥物、慢作用抗風(fēng)濕藥物。

局部治療：兩組均予清創(chuàng)處理，切除壞死的筋膜和肌肉，保持傷口的濕潤環(huán)境。對照組用生理鹽水沖洗創(chuàng)面，予凡士林油紗覆蓋創(chuàng)面，外用紗布包扎。治療組用生理鹽水沖洗創(chuàng)面，用無菌剪刀剪取潰瘍面積大小的凡士林油紗，壓舌板取適量九華膏，均勻涂抹于凡士林油紗，形成均勻的膏劑薄層（厚約1mm），外敷于創(chuàng)面。再予以黃馬酊浸泡無菌紗布3層外敷，外敷超過創(chuàng)面及創(chuàng)面周圍病變皮膚約5cm包扎，每日外換藥1次。

兩組臨床觀察期均為1個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

創(chuàng)面面積大?。翰捎猛粩?shù)碼相機(jī)攝影，Image J圖像軟件進(jìn)行創(chuàng)面面積計(jì)算［4］。

創(chuàng)面愈合率；創(chuàng)面愈合率=［（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積］×100%。

創(chuàng)面量化積分：創(chuàng)面量化積分［5］包括創(chuàng)面膿腐組織、滲液形狀、色澤、氣味和量共5個(gè)項(xiàng)目，總積分5～20，分值越高表示癥狀越重。

創(chuàng)面疼痛評分：采用疼痛數(shù)字評分（numeric rating scales，NRS）法，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛（疼痛不影響睡眠），4～6分為中度疼痛，7～9分重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒），10分劇痛。

血清學(xué)檢測指標(biāo)：分別采集治療前、治療后第10天、第20天及第30天的血液標(biāo)本，清晨空腹采集，離心5min，取上清液置于-80℃冰箱冷藏備用。免疫比濁法測定高敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維生長因子（bFGF）。

4 治療結(jié)果

對照組脫落2例（1例全身病情惡化死亡，1例自動(dòng)退出），治療組脫落1例（不按醫(yī)囑自行使用其他藥物）。總脫落率為4.62%。

兩組治療前后創(chuàng)面局部情況和疼痛評分比較見表1。

表1 兩組治療前后創(chuàng)面局部及疼痛評分比較

兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

兩組研究期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療過程中未發(fā)現(xiàn)與黃馬酊和九華膏相關(guān)不良反應(yīng)。

5 討 論

慢性創(chuàng)面是一大類由多種病因引起的復(fù)雜疾病。多達(dá)20%～23%的慢性創(chuàng)面患者有相關(guān)的自身免疫性疾病，包括血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病和壞疽性膿皮?。?］。風(fēng)濕免疫性相關(guān)創(chuàng)面多見于下肢踝、踝上或脛前區(qū)，可以是單個(gè)或多個(gè)，潰瘍通常是疼痛的、邊緣銳利的或穿孔的，鄰近的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、紫癜或者紫暗色［1］。其發(fā)病機(jī)制為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎癥會(huì)導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞，損害血管完整性，同時(shí)也會(huì)影響血管內(nèi)血液流動(dòng)，從而導(dǎo)致組織損傷，并呈現(xiàn)壞死和纖維蛋白充血［7］。病變可能會(huì)疼痛，患者生活質(zhì)量惡化，并伴有抑郁、自信心喪失、焦慮和易怒［8］。目前的治療多針對原發(fā)病治療，潑尼松聯(lián)合其他藥物，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺或羥氯喹，而對這類創(chuàng)面的局部處理措施有限［9］。

慢性創(chuàng)面屬中醫(yī)“瘡瘍”、“頑瘡”、“臁瘡”范疇。因久病正虛或診療不當(dāng)，復(fù)染邪毒，經(jīng)絡(luò)不通，氣血瘀滯，肌膚失養(yǎng)，化腐致?lián)p，遷延不愈。中藥外用制劑能夠直接作用于創(chuàng)面發(fā)揮作用，具有簡、便、廉和驗(yàn)的獨(dú)特優(yōu)勢，可縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高治愈率［10］。

黃馬酊由黃連、制馬錢子經(jīng)乙醇提取而成的外用酊劑，具有通絡(luò)鎮(zhèn)痛、解毒消腫功效［11］。黃連味苦性寒，具有清熱燥濕，瀉火解毒功效，常用于治療泄瀉痢疾、消渴、癰瘡腫毒等。研究證明，黃連中的黃連素在乙醇中析出小檗堿，具有廣譜的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌等）、革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、傷寒桿菌等）和真菌均能起到明顯的抑制作用，且與一般的抗生素相比不容易產(chǎn)生耐藥性，黃連對急、慢性炎癥反應(yīng)均有明顯的抑制作用；小檗胺還具有松弛肌肉的作用，具有止痛功效。馬錢子味苦性寒，有毒，通絡(luò)散結(jié)，消腫止痛，用于癰疽，跌打腫痛，風(fēng)濕痹痛，拘攣麻木［12］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子溶于酒精后析出士的寧、馬錢子堿等，具有抗炎鎮(zhèn)痛作用；馬錢子堿具有免疫調(diào)節(jié)作用［13］。黃馬酊具有鎮(zhèn)痛、消炎、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用［14-15］。九華膏方中滑石外用清熱祛濕、收澀斂瘡，龍骨收濕氣、生肌斂瘡，硼砂清熱解毒、消腫、化腐生肌，浙貝母消腫散結(jié)，朱砂清熱解毒，冰片清熱止痛、消腫生肌，麝香活血散結(jié)、消腫止痛、斂瘡。其輔料香油、凡士林具有柔軟滑潤作用，有利于進(jìn)創(chuàng)面愈合［16］。九華膏具有消腫、止痛、生肌、收口作用，九華膏治療環(huán)狀混合痔術(shù)后創(chuàng)面能促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)，縮短愈合時(shí)間［17］。

VEGF在血管通透性、血管舒張方面發(fā)揮重要作用，并在創(chuàng)面愈合過程中穩(wěn)定新血管的生長［18］；VEGF還可產(chǎn)生和活化皮膚小血管的內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶，刺激創(chuàng)面部位的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管系統(tǒng)的重建，對肉芽組織中的血管形成起重要作用［19］。bFGF促進(jìn)慢性創(chuàng)面修復(fù)的不同階段發(fā)揮著重要作用［17，20］。創(chuàng)面成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，可促進(jìn)肉芽組織蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)纖維母細(xì)胞及上皮細(xì)胞的增殖及分化，加速肉芽組織的生長；同時(shí)還具有促進(jìn)微血管內(nèi)皮的長，加速新血管的生成；還能增加傷口中的膠原含量，提高組織的修復(fù)機(jī)械力等。黃馬酊和九華膏聯(lián)合使用促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，其可能的機(jī)制與提高VEGF和bFGF分泌與表達(dá)有關(guān)。

黃馬酊和九華膏聯(lián)合使用可降低風(fēng)濕免疫性慢性創(chuàng)面炎反應(yīng)，減輕疼痛，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)愈合，提高VEGF和bFGF分泌與表達(dá)是其可能機(jī)制之一。