藥物聯(lián)合電休克在雙相障礙患者治療后的影像學(xué)改變

翁武彪 林劍凌 周長青

雙相情感障礙是社會功能損害較為嚴(yán)重的重性精神病，部分單純應(yīng)用藥物治療效果不滿意的患者，在藥物聯(lián)合電休克治療（electric convulsive therapy，ECT）后獲得比較滿意的效果[1]，具體的作用機(jī)制還不明確。既往的影像學(xué)在藥物聯(lián)合電休克治療方面的研究比較少、同時(shí)大部分都是基于單個(gè)影像技術(shù)的成果，比如說結(jié)構(gòu)學(xué)的改變、單純彌散張量掃描獲得彌散參數(shù)改變、波譜掃描、腦灌注成像等，這些研究獲得了一些重要的成果，不過這些單個(gè)技術(shù)所獲得的影像結(jié)果之間存在不少相互不一致的地方、甚至有些結(jié)果是相互沖突的，同時(shí)對治療起作用的核心腦回路還不明朗。3D-T1WI在研究腦的結(jié)構(gòu)學(xué)方面很有優(yōu)勢，而DTI在顯示各個(gè)腦區(qū)相互之間神經(jīng)通路的改變有獨(dú)特的優(yōu)勢。基于以上背景及腦神經(jīng)本身是立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，本研究通過將3D-T1WI與DTI技術(shù)相互融合，將治療后的一些改變更立體地體現(xiàn)出來，同時(shí)試圖探尋對治療起作用的腦神經(jīng)回路，以幫助患者在相關(guān)的臨床活動中獲得更大的益處。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年6月期間，計(jì)劃按《2016 BAP循證指南：雙相情感障礙的治療》[2]進(jìn)行藥物聯(lián)合ECT治療的首發(fā)雙相情感障礙男性患者的30例（由于合作的科室是男病房，所以所有入組患者都是男性），年齡18～59歲，平均（35.41±4.11）歲，病程2～10年，平均（5.78±1.12）年。本研究的試驗(yàn)方案及知情同意書均已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)；在入組前獲得患者自愿簽署的知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～60歲，男性患者；（2）符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為雙相情感障礙；（3）首發(fā)，既往無相應(yīng)治療病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他先天、內(nèi)分泌、神經(jīng)等基礎(chǔ)疾?。唬?）伴有其他基礎(chǔ)疾病不適合電休克治療患者；（3）既往已做過電休克治療。

1.2 臨床量表評定

在兩次影像檢查前，采用倍克-拉范森躁狂量表（Bechrafaelsen mania rating scale，BRMS）[4]評定躁狂癥狀，以漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）[5]評定抑郁癥狀，以此評估臨床治療效果。BRMS量表中共包括11個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均采取5級評分法，得分越高癥狀越嚴(yán)重。HAMD量表共包括17個(gè)項(xiàng)目，得分在7分以下評為正常，得分7～17分為可能有抑郁癥；得分18～24分，肯定有抑郁癥；得分在24分以上存在嚴(yán)重抑郁癥。

1.3 方法

所有入組的患者統(tǒng)一采用一種情感穩(wěn)定劑+一種抗精神病藥物，劑量統(tǒng)一在標(biāo)準(zhǔn)有效劑量范圍內(nèi)；每位患者接受ECT治療1個(gè)周期，每周期ECT治療共8～12次，5周為1個(gè)完整的ECT治療周期，同時(shí)接受制定給藥方案的藥物治療6周。治療前、后分別進(jìn)行一次影像檢查。第一次影像檢查在所有臨床干預(yù)前進(jìn)行，第二次影像檢查在接受治療后的第7周進(jìn)行。

（1）影像學(xué)檢查時(shí)間：兩次MR檢查，第1次于入組前在所有臨床干預(yù)之前，第2次于接受治療后的第7個(gè)月檢查。檢查機(jī)型及檢查內(nèi)容：機(jī)器使用美國GE1.5T磁共振成像系統(tǒng)Signa HDxt，每次檢查包括全腦3D-T1WI及DTI掃描。

（2）3D-T1WI掃描參數(shù)：三維T1加權(quán)成像（three dimensional T1 weighted imaging，3D-T1WI）進(jìn)行全腦薄層無間隔連續(xù)掃描：掃描方式：M3D/FSPGR、層厚1.0 mm、層間距0 mm、TR：8、TE：2.6、NEX=1.0、采集分辨率：256×256。

（3）彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）參數(shù)：掃描方式：SE/EPI；層厚：3 mm；層間距：0 mm；TR：13 300；TE：93.8；NEX=2.0；采集分辨率：128×128。

（4）影像學(xué)圖像后處理步驟：①影像學(xué)測量方式：患者擺位以聽眶線為準(zhǔn)，左右對稱；測量位置采取在同一解剖位置選取不同的三個(gè)測量點(diǎn)進(jìn)行測量，DTI的FA值測量在同一位置并同一測量面積；測量由兩位有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生分別完成，當(dāng)遇到測量結(jié)果差異明顯時(shí)，通過溝通商討縮小誤差值后再一起完成測量，以保證測量結(jié)果的可靠性。②設(shè)定感興趣區(qū)：3D-T1WI掃描整個(gè)大腦，標(biāo)準(zhǔn)化相應(yīng)特定層面或區(qū)域后，測量相應(yīng)區(qū)域大腦腦皮層厚度和（或）腦局部厚度，并計(jì)算治療前后改變的數(shù)值，將兩組的數(shù)值進(jìn)行對比分析，找出結(jié)構(gòu)變化的區(qū)域標(biāo)記為感興趣區(qū)。③獲得感興趣區(qū)之間的神經(jīng)通路：根據(jù)由3D-T1WI獲得感興趣區(qū)，依照DTI神經(jīng)纖維跟蹤技術(shù)，顯示并標(biāo)記各個(gè)感興趣區(qū)兩兩之間的神經(jīng)纖維通路。④測量彌散參數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)化測量層面及測量面積，測量DTI成像網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖中各個(gè)神經(jīng)通路相對特異節(jié)段的彌散參數(shù)FA值，選擇通路上相對特異的檢測點(diǎn)進(jìn)行檢測。⑤影像網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖：將3D-T1WI所獲得的感興趣區(qū)與DTI所獲得的神經(jīng)通路結(jié)合起來，由此繪制影像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖，以推測可能對聯(lián)合治療具有特征性改變的腦回路結(jié)構(gòu)。

（5）影像后處理軟件及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件：影像處理軟件：應(yīng)用GE ADW4.6工作站軟件進(jìn)行厚度的測量、神經(jīng)纖維素跟蹤及彌散參數(shù)的測量。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察該組患者實(shí)施雙相障礙藥物聯(lián)合電休克治療后腦結(jié)構(gòu)改變、彌散張量成像（DTI）檢測結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；對治療前后的結(jié)構(gòu)學(xué)改變及感興趣區(qū)之間神經(jīng)通路上FA值的變化，計(jì)量資料采用（）表示，應(yīng)用配對樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 從3D-T1WI掃描數(shù)據(jù)分析結(jié)果

患者治療后與治療前加，左側(cè)額葉眶額回皮層厚度、左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)厚度、左顳葉前部-左側(cè)海馬頭部厚度值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該組患者治療前后左側(cè)額葉眶額回皮層厚度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后腦結(jié)構(gòu)改變（mm， ）

表1 治療前后腦結(jié)構(gòu)改變（mm， ）

時(shí)間 左側(cè)額葉眶額回皮層厚度 左側(cè)扣帶回前部皮層厚度 左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)厚度 （左顳葉前部-左側(cè)海馬頭部厚度）治療前 2.030±0.244 1.987±0.194 12.378±0.832 8.091±1.457治療后 2.161±0.377 2.183±0.235 12.870±0.737 8.822±1.371 t值 1.598 3.523 2.425 2.001 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 彌散張量成像（DTI）檢測

左前額葉眶額回區(qū)與左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)之間選取的相對特異檢測點(diǎn)FA平均值升高0.020，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。左前額葉眶額回區(qū)與左側(cè)扣帶回前部之間選取的相對特異性檢測點(diǎn)經(jīng)治療后FA平均值減低0.010，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后感興趣區(qū)之間連接通路的 FA 值改變（n=30，）

表2 治療前后感興趣區(qū)之間連接通路的 FA 值改變（n=30，）

時(shí)間 左側(cè)額葉眶額回與左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)連接通路FA值 左側(cè)額葉眶額回與左側(cè)扣帶回前部連接通路FA值治療前 0.302±0.042 0.376±0.031治療后 0.332±0.043 0.346±0.030 t值 2.734 3.809 P值 0.004 0.000

3 討論

既往多項(xiàng)研究提示，雙相情感障礙患者腦部結(jié)構(gòu)異常的區(qū)域涉及廣泛[6]，雙相障礙患者的眶額回、扣帶回前部[7]、雙側(cè)海馬及海馬旁結(jié)構(gòu)[8]在微觀結(jié)構(gòu)及相應(yīng)神經(jīng)功能上存在不同程度損害；而電休克治療主要是通過物理的電刺激對大腦產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)，動物實(shí)驗(yàn)證明電休克可引導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生、重建[9]。經(jīng)過藥物聯(lián)合電休克治療后，本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)體積增加、左側(cè)額葉眶額回區(qū)、左扣帶回前部腦皮層厚度增加，這與相關(guān)的研究[10]是相吻合的?？纛~回皮層參與情緒、思維、決策等日常行為的整合及調(diào)控，它與雙相情感障礙患者心境、思維遲緩、意志活動減退等癥狀高度相關(guān)，雙相障礙患者眶額回皮層相對萎縮，經(jīng)過治療后有所恢復(fù)，并且患者的臨床癥狀得到不同程度的緩解；扣帶回皮質(zhì)是情感反應(yīng)功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)，其中前扣帶回與獎勵反應(yīng)密切相關(guān)[11]，在接受情感刺激，尤其是負(fù)性情緒刺激時(shí)，扣帶回被顯著激活，同時(shí)扣帶回前部在情感認(rèn)知、情感調(diào)節(jié)中起到重要的作用，參與構(gòu)成情感認(rèn)知神經(jīng)環(huán)路；而顳葉前部內(nèi)側(cè)以海馬頭部及海馬旁結(jié)構(gòu)為主，它們主要屬于邊緣系統(tǒng)，對情感發(fā)生和調(diào)控起到重要作用[12]。

彌散張量的結(jié)果提示眶額回與顳葉前部內(nèi)側(cè)的關(guān)聯(lián)性增加、眶額回與扣帶回的關(guān)聯(lián)性減弱。皮層-邊緣系統(tǒng)的連接功能增強(qiáng)，說明有助于恢復(fù)情感中樞功能的整合及恢復(fù)；眶額回與海馬的連接增強(qiáng)可能是經(jīng)過治療后情緒及情感的功能協(xié)調(diào)一致性、節(jié)律性有所提高，是聯(lián)合治療后神經(jīng)重塑的結(jié)果；前扣帶回既屬于額葉有屬于邊緣系統(tǒng)，所以它在其中的作用可能是起到調(diào)節(jié)中樞的角色，在與左側(cè)額葉的FA值減低可能意味著它在其中所扮演的信號調(diào)節(jié)的功能得以恢復(fù)、使失調(diào)的副反饋系統(tǒng)減弱[13]。經(jīng)過以上信息的結(jié)果整合，本研究提出一個(gè)假設(shè)：左側(cè)眶額回皮層-邊緣系統(tǒng)（雙側(cè)海馬及海馬旁結(jié)構(gòu)+扣帶回前部）可能是藥物聯(lián)合電休克治療起敏感作用的腦回路。

本研究中，由于海馬頭部屬于顳葉前部內(nèi)側(cè)較重要的結(jié)構(gòu)，既往研究表明其在疾病發(fā)展及電休克治療后的改變中具有獨(dú)特重要的相關(guān)性，所以列出單獨(dú)測量結(jié)果。本研究將這4個(gè)感興趣區(qū)進(jìn)行標(biāo)注，以進(jìn)行下一步DTI圖像檢測。結(jié)果顯示，左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)厚度、左顳葉前部-左側(cè)海馬頭部厚度值較高。另外，本研究對4個(gè)感興趣區(qū)進(jìn)行白質(zhì)纖維素追蹤，獲得白質(zhì)纖維走行路徑，去除相互交叉較多的地方，選取各個(gè)感興趣區(qū)兩兩之間相對特異的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行FA值檢測。本次結(jié)果顯示，左前額葉眶額回區(qū)與左側(cè)顳葉前部內(nèi)側(cè)之間選取的相對特異檢測點(diǎn)FA平均值升高0.020，左前額葉眶額回區(qū)與左側(cè)扣帶回前部之間選取的相對特異性檢測點(diǎn)經(jīng)治療后FA平均值減低0.010。分析結(jié)果認(rèn)為，眶額回皮層-邊緣系統(tǒng)這個(gè)腦回路，不管是在結(jié)構(gòu)學(xué)還是DTI參數(shù)改變的程度，在與患者臨床治療效果量化評分之間的相關(guān)性研究中，筆者并沒有找到直接相關(guān)的證據(jù)；與遠(yuǎn)期效果是否有直接相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究；所以這個(gè)腦回路在治療中的影像學(xué)改變，目前還不能作為評價(jià)治療效果的量化工具，需要后續(xù)的研究進(jìn)一步去探索[14]。

綜上所述，左側(cè)額葉眶額回-左側(cè)邊緣系統(tǒng)回路可能是對聯(lián)合電休克治療起作用的腦神經(jīng)回路，同時(shí)影像學(xué)改變與臨床癥狀之間未找到直接相關(guān)的證據(jù)。在接下來的研究中可進(jìn)一步的增加樣本量，擴(kuò)大觀察評價(jià)指標(biāo)，增加隨訪時(shí)間，以此為雙相障礙的治療及診斷提供可靠依據(jù)。