甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮口服治療方案在未破裂型異位妊娠治療中的應(yīng)用效果

劉靜

【摘要】目的：探討在未破裂型異位妊娠患者的臨床治療中，不同甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮口服治療方案的臨床效果。方法：選取我院接診未破裂型異位妊娠患者64例，隨機(jī)分為A組與B組，兩組分別采取甲氨蝶呤小劑量多次給藥以及甲氨蝶呤單次給藥，同時(shí)聯(lián)合口服米非司酮治療，對(duì)比兩組成功率及不良反應(yīng)。結(jié)果：A組、B組臨床治療成功率分別為87.50%、93.75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組、B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.50%、3.13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在未破裂型異位妊娠患者治療中，不同甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮均可取得較好的臨床效果，但單次肌肉注射的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低。

【關(guān)鍵詞】未破裂型異位妊娠；甲氨蝶呤；米非司酮

Efficacy of methotrexate combined with mifepristone in the treatment of unruptured ectopic pregnancy

LIU Jing

Dezhou United Hospital of Shandong， Dezhou， Shandong 253000， China

【Abstract】Objective：To investigate the clinical effects of different oral treatment regiments of methotrexate combined with mifepristone in the clinical treatment of unruptured ectopic pregnancy.Methods： A total of 64 patients with unruptured ectopic pregnancy admitted to our hospital were randomly divided into group A and group B.The two groups were treated with methotrexate in multiple times with low dose and methotrexate in a single time，combined with oral mifepristone，respectively，and the success rate and adverse reactions of the two groups were compared.Results：The success rate of clinical treatment in group A and group B were 87.50% and 93.75%，respectively，with no statistical significance（P>0.05）；The incidence of adverse reactions in group A and group B were 12.50% and 3.13%，respectively，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion： In the treatment of unruptured ectopic pregnancy，different methotrexate combined with mifepristone can achieve good clinical effect，but the incidence of adverse reactions caused by single intramuscular injection is significantly lower.

【Key Words】Unruptured ectopic pregnancy； Methotrexate； Mifepristone

異位妊娠是指孕卵著床發(fā)育在子宮腔以外的異常妊娠過(guò)程。輸卵管妊娠是臨床最常見(jiàn)的異位妊娠，主要是因輸卵管管腔內(nèi)或者周圍存在炎癥反應(yīng)，致使輸卵管管腔通暢性受到影響，從而致使孕卵停留、著床以及發(fā)育的過(guò)程受到影響?；颊咴谠新哑屏岩约傲鳟a(chǎn)之前通常無(wú)特異表現(xiàn)，但在出現(xiàn)破裂之后往往會(huì)表現(xiàn)出非常明顯的陰道出血、劇烈腹痛等癥狀，可引起大出血，甚至是生命健康受到威脅。有研究者認(rèn)為[1]，隨著臨床診斷技術(shù)的發(fā)展，異位妊娠未發(fā)生破裂之前的確診可達(dá)到80%，針對(duì)該類患者盡早為其提供藥物干預(yù)，更利于治愈率的提升，同時(shí)也能夠減輕患者的痛苦程度，降低對(duì)生命的威脅程度。目前，針對(duì)未破裂型異位妊娠的藥物治療方案非常豐富，包括孕激素受體拮抗劑米非司酮、有效抗代謝類化療藥物甲氨蝶呤等，但目前關(guān)于甲氨蝶呤的用藥規(guī)則并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得甲氨蝶呤在與米非司酮聯(lián)用時(shí)很難取得較為理想的效果。本研究基于此，針對(duì)未破裂型異位妊娠患者，采取不同的甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)用方案，以便為臨床用藥方案的制定提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2021年1月—2021年2月接診的未破裂型異位妊娠患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)尿HCG檢測(cè)，結(jié)果顯示為陽(yáng)性；②停經(jīng)史達(dá)到了3個(gè)月以內(nèi)；③伴隨有陰道不規(guī)則出血和/或腹痛癥狀；④A組經(jīng)病理檢查確診為異位妊娠；超聲檢查并未觀察到孕囊，附件區(qū)域可觀察到有混合性包塊，或者包塊內(nèi)可以觀察到胎心搏動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨有影響血清VEGF、PAPP-A、輸卵管阻力指數(shù)的疾病，包括惡性腫瘤疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；②有卵巢囊腫、習(xí)慣性流產(chǎn)或多胎妊娠的患者；③服用過(guò)影響臨床結(jié)果的藥物，包括甲氨蝶呤、米非司酮等；合并有重要臟器組織功能障礙。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究共篩取64例未破裂型異位妊娠患者作為研究對(duì)象，將患者檔案進(jìn)行統(tǒng)一封存后，由不知情第三人隨機(jī)分為兩組，其中一組設(shè)定為A組，患者32例，女性，年齡22～32歲，平均年齡（28.56±6.12）歲，產(chǎn)次1～2次，平均產(chǎn)次（1.12±0.45）次；另一組設(shè)定為B組，患者32例，女性，年齡22～32歲，平均年齡（27.85±6.04）歲，產(chǎn)次1～2次，平均產(chǎn)次（1.13±0.51）次。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究入組對(duì)象均咨詢個(gè)人意愿自愿參與，簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法

A組為患者小劑量分次肌肉注射甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮，具體治療方法：取甲氨蝶呤行肌肉注射治療，給藥劑量為0.4mg/（kg.d），連續(xù)治療5d。與此同時(shí)，為患者提供米非司酮口服用藥，每12h服用1次，每次25mg。B組為患者提供單次肌肉注射甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮，具體治療方法：取甲氨蝶呤行肌肉注射治療，給藥劑量為1mg/（kg.次）。與此同時(shí)，為患者提供米非司酮口服用藥，每12h服用1次，每次25mg。兩組患者在服用米非司酮之前，囑咐其用藥前后禁飲禁食，連續(xù)服用3d。同時(shí)注意保持絕對(duì)的臥床休息，盡可能地減少活動(dòng)，保持大便通暢性，禁止性生活。注意監(jiān)測(cè)是否有陰道流血、下腹疼痛等癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 成功率：（1）成功：患者的下腹部疼痛癥狀有了顯著改善，或者逐漸消失；血β-HCG表現(xiàn)出明顯下降，且恢復(fù)到了正常水平范圍內(nèi)；經(jīng)超聲檢查顯示，妊娠包塊穩(wěn)定、逐漸縮小或者完全消失；妊娠囊縮小或者消失。（2）失?。夯颊叩南赂共刻弁窗Y狀有明顯加??；治療14d后血β-HCG持續(xù)升高或者表現(xiàn)出非常緩慢的下降特征；在治療期間異位妊娠包塊出現(xiàn)了明顯增大；在治療期間表現(xiàn)出手術(shù)適應(yīng)癥而行剖腹探查。

1.3.2 不良反應(yīng)：對(duì)兩組患者用藥期間出現(xiàn)的各種不良反映情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（χ±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療成功率比較

A組患者與B組患者不同用藥方案的臨床治療成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組患者與B組患者不同用藥方案的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

異位妊娠是一種臨床中較多見(jiàn)的婦科急診，孕卵著床在子宮外后會(huì)對(duì)婦女的生命健康帶來(lái)較大的威脅，同時(shí)也是導(dǎo)致早孕婦女死亡的主要因素，臨床以輸卵管妊娠最為多見(jiàn)。目前，針對(duì)異位妊娠主要以微創(chuàng)技術(shù)下輸卵管切除術(shù)為主，但該術(shù)式不僅損傷大，同時(shí)也無(wú)法滿足患者保留生育功能的根本意愿。為此，早期保守治療不僅可有效提升患者的后期治療效果，同時(shí)還能夠在患者未發(fā)生孕囊破裂前給予盡早干預(yù)，避免引起嚴(yán)重后果。

甲氨蝶呤自19世紀(jì)80年代成功治療輸卵管間質(zhì)部妊娠患者后，其隨之成為了異位妊娠患者的福音，且在經(jīng)過(guò)多年的干預(yù)中證實(shí)了，甲氨蝶呤是現(xiàn)階段治療異位妊娠最主要的保守藥物。甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，其本身屬于葉酸類似物，是細(xì)胞周圍特異性藥物，主要針對(duì)S期的細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，為葉酸還原酶抑制劑，經(jīng)由對(duì)二氫葉酸還原酶活性的抑制，即可促使二氫葉酸無(wú)法還原生成活性四氫葉酸，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA生物合成受到影響，引發(fā)缺血壞死并因此發(fā)生吸收或者脫落情況。有研究表明[2]，滋養(yǎng)細(xì)胞面對(duì)甲氨蝶呤時(shí)有著非常高的敏感度，在對(duì)甲氨蝶呤進(jìn)行應(yīng)用后，能夠在較短時(shí)間內(nèi)幫助滋養(yǎng)細(xì)胞中的葉酸喪失活性，從而阻礙其正常生長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間作用之后還會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)不可逆的損傷，最終引發(fā)滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。有研究者指出[3]，針對(duì)異位妊娠采取藥物保守治療，可以有效降低手術(shù)帶來(lái)的較大創(chuàng)傷，但單獨(dú)使用甲氨蝶呤的效果不甚理想，但聯(lián)合米非司酮?jiǎng)t能夠有效提升干預(yù)效果。但在甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮用藥方案臨床推廣運(yùn)用中，關(guān)于其臨床效果卻并未得到統(tǒng)一，不少報(bào)道表示甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮盡管效果顯著，但卻會(huì)增加用藥不良反應(yīng)，但也有研究者表示兩者聯(lián)用可有效提升用藥效果，增強(qiáng)成功率，且具有較高安全性[4]。在對(duì)比不同研究報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤的用藥方法并未得到統(tǒng)一，為此，篩取當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣的兩種方案，即小劑量分次肌肉注射甲氨蝶呤、單次肌肉注射甲氨蝶呤。根據(jù)結(jié)果來(lái)看，A組的治療成功率為87.50%，B組的治療成功率為93.75%，兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示甲氨蝶呤無(wú)論何種用藥方案，與米非司酮聯(lián)合用藥均能夠取得較好的臨床效果。該結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果一致，有研究者[5]基于米非司酮用藥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)比甲氨蝶呤不同給藥方案，結(jié)果顯示各組治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。主要是由于米非司酮屬于合成的類固醇，孕激素受體拮抗劑，其與孕激素結(jié)構(gòu)有著較高的相似度，但并不存在孕激素活性，相較于體內(nèi)孕激素受體之間有著非常高的親和力，其能夠與孕激素受體相結(jié)合阻礙孕激素結(jié)合，使其活性下降。通過(guò)米非司酮與甲氨蝶呤的相互作用，能夠促使異位妊娠組織實(shí)現(xiàn)完全裂解，進(jìn)而提高治愈率[6]。但對(duì)比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)看，A組的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，顯著高于B組的3.13%（P<0.05）。提示單次肌肉注射甲氨蝶呤給藥方案更為安全。主要是由于采取甲氨蝶呤單次肌注給藥，劑量充足能夠快速有效地與病灶結(jié)合，充分發(fā)揮殺傷胚胎的效果。而后還可與進(jìn)入機(jī)體的米非司酮相互結(jié)合，有效避免藥物的相互作用，促使藥物之間的協(xié)同作用得到更好的發(fā)揮，從而提升用藥安全性。

綜上所述，針對(duì)未破裂型異位妊娠患者，采取單次肌肉注射甲氨蝶呤聯(lián)合口服用藥米非司酮，能夠取得與小劑量分次給藥甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮相同的治療效果，同時(shí)還可降低患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率，提升治療依從性。

參考文獻(xiàn)

[1] 伍朝霞.甲氨蝶呤妊娠囊內(nèi)注射聯(lián)合米非司酮口服治療子宮瘢痕妊娠的效果及安全性[J].臨床合理用藥雜志，2021，14（14）：108-109.

[2] 鐘桂蘭，王小花，符山花.四氫葉酸肌注聯(lián)合甲氨蝶呤局部用藥、口服米非司酮治療孕≤8周瘢痕妊娠效果[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2020，28（4）：484-487.

[3] 廖美麗.甲氨蝶呤單劑量肌內(nèi)注射聯(lián)合米非司酮口服治療宮外孕的效果觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2020，36（6）：19-20.

[4] 匡清菊，李晶，李杏?jì)?觀察甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合米非司酮口服治療異位妊娠的療效[J].北方藥學(xué)，2019，16（11）：128-129.

[5] 韓艷明.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮口服治療異位妊娠的應(yīng)用及預(yù)后分析[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2019，35（28）：62-63.

[6] 周晴晴，王愛(ài)敏，廉偉，等.口服自擬殺胚消癥湯加灌腸方聯(lián)合米非司酮、甲氨蝶呤治療異位妊娠的效果觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（10）：2338-2341.