植物多糖降血糖作用及其機(jī)理研究進(jìn)展

東韋正

【關(guān)鍵詞】植物多糖;降血糖;作用機(jī)理

糖尿病是一種十分常見的，由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而導(dǎo)致的一種代謝紊亂臨床綜合征，具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多及致殘率高等特點(diǎn)。糖尿病患者體內(nèi)胰島素含量呈現(xiàn)為絕對(duì)不足或相對(duì)不足，血糖升高和出現(xiàn)糖尿?yàn)榛疾≈饕獦?biāo)志。目前，全球90%以上糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病，即非胰島素依賴型糖尿病。糖尿病已成為許多國(guó)家的常見病和多發(fā)病，其死亡率在腫瘤、心血管病之后居第三位[1-3]。2020年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)1.298億，糖尿病人數(shù)不斷增加，給患者自身、家庭和國(guó)家造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年治療Ⅱ型糖尿病及其并發(fā)癥的醫(yī)療總成本為20860億元，占中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用的43.8%。

植物多糖是一種大分子化合物，廣泛存在于多種植物當(dāng)中，是植物的一種重要活性物質(zhì)。近年來(lái)，隨著研究的進(jìn)展，多糖在降血糖、抗氧化等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的生物活性作用。因此，本文通過(guò)查閱大量相關(guān)的文獻(xiàn)資料，從多糖的分類、結(jié)構(gòu)、降血糖機(jī)理對(duì)近些年植物多糖在降血糖、防治糖尿病方面的有關(guān)研究進(jìn)行了綜述，以期為今后植物多糖在開展相關(guān)降血糖藥物資源研究和防治糖尿病領(lǐng)域提供借鑒。

1植物多糖的一般結(jié)構(gòu)及其主要分類

多糖（polysaccharide）是由10個(gè)以上單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物，可用通式（C6H10O5）n表示。多糖的結(jié)構(gòu)一般包括構(gòu)成糖鏈的單糖種類、順序、糖環(huán)類別、糖苷鍵的異頭碳構(gòu)型、分支位點(diǎn)、空間構(gòu)像等。按照來(lái)源可將多糖分為動(dòng)物多糖、植物多糖、微生物多糖、藻類多糖;按照生理功能分為結(jié)構(gòu)多糖和貯存多糖;根據(jù)組成成分分為均多糖和雜多糖。

多項(xiàng)研究表明，有降血糖活性的植物多糖組成中含有阿拉伯糖和鼠李糖，由此推測(cè)這兩種單糖可能和降血糖作用密切相關(guān)。隨著分子生物學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)多糖的生物活性功能與單糖組成、摩爾比、分子量、溶解度、結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，研究多糖的構(gòu)效關(guān)系，闡明其作用機(jī)理已經(jīng)成為生命科學(xué)的前沿領(lǐng)域之一。

2我國(guó)常用于糖尿病保健食品開發(fā)的主要植物多糖

我國(guó)自然資源豐富，可用于降血糖防治糖尿病的多糖種類繁多，通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，綜述了用于糖尿病保健食品開發(fā)的主要多糖。

2.1羊棲菜聯(lián)合姬松茸多糖

可以降血糖、治療糖尿病合并癥，二者的聯(lián)合作用可以明顯降低βTc3的增值抑制率，降低其細(xì)胞的凋亡，并降低bax和caspase-3基因的表達(dá)。

2.2蜜環(huán)菌多糖

蜜環(huán)菌可以提取水相多糖（AMP-1）和鹽相多糖（AMP-2），其多糖具有降血糖、清除自由基、保護(hù)和修復(fù)胰島細(xì)胞、增強(qiáng)免疫的作用。其中水相多糖的作用較為顯著。

2.3黃參多糖

黃參多糖對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，而且存在劑量依賴效應(yīng)。對(duì)RINm5F細(xì)胞的氧化損傷有保護(hù)作用，抑制MDA的生成。

2.4樺褐孔菌菌質(zhì)多糖

龍凱等[4]探究了不同分子量的樺褐孔菌菌質(zhì)多糖對(duì)IR-HepG2細(xì)胞的影響，同時(shí)與樺褐孔菌核多糖進(jìn)行比較，相對(duì)分子量1×104～3×104的菌質(zhì)多糖和菌核多糖顯著增加IR-HepG2細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗能力。

2.5苦瓜多糖

苦瓜多糖有降血糖的作用，而且苦瓜多糖對(duì)鏈脲佐菌素（STZ）損傷的HIT-T15有明顯的修復(fù)作用。修復(fù)效果與藥物作用成分和藥物濃度都有關(guān)系。

2.6桑樹中的多糖

桑葉、桑枝、桑葚和桑白皮均具有降血糖的功能，其中多羥基生物類堿、多糖、黃酮類是改善胰島素抵抗的主要成分。可以改善脂肪組織、肝細(xì)胞以及骨骼肌肉的胰島素抵抗。桑葉多糖還具有降低糖尿病大鼠炎癥和游離脂肪酸含量，減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。Zhang等[5]研究表明，桑葉多糖可以上調(diào)糖尿病大鼠胰島細(xì)胞的Bcl-2水平，降低Bax和caspase-3水平。此外，有研究表明[6-8]，PDX-1是胰島細(xì)胞基因表達(dá)的重要因子，在胰島細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和胰島素分泌中起著重要作用。文獻(xiàn)研究還表明，桑葉多糖可以顯著增強(qiáng)PDX-1免疫反應(yīng)性，提高其mRNA和蛋白表達(dá)水平[5]。而GLUT-2和葡萄糖激酶的表達(dá)增加可能與此有關(guān)。

2.7旋復(fù)花多糖

對(duì)Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均具有顯著的降血糖活性，對(duì)血脂也有改善，清除自由基，保護(hù)四氧嘧啶和鏈脲佐菌素?fù)p傷的胰島細(xì)胞。

2.8香蕉粉中的多糖

朱小花[9]研究表明，香蕉粉可以減輕Ⅱ型糖尿病的癥狀，改善脂質(zhì)和氨基酸代謝紊亂和胰島素抵抗，對(duì)肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，降低空腹血糖，改善糖耐量。

2.9玉米花絲和玉米須

二者可以增加胰島素的分泌，對(duì)胰島細(xì)胞保護(hù)，改善胰島素抵抗，抑制糖原的分解并促進(jìn)糖原的合成。玉米須對(duì)單純的高血糖以及高血脂所致的糖尿病小鼠均有良好的緩解作用。

2.10麥冬多糖

可以提高鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞的活性，抑制腸刷狀緣膜吸收葡萄糖，降低α-葡萄糖苷酶活性，但對(duì)H4IIE細(xì)胞中糖異生和3T3～L1脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取沒(méi)有顯著變化。

2.11靈芝多糖

靈芝多糖劑量依賴地增加血清胰島素，降低血糖并修復(fù)四氧嘧啶體內(nèi)體外誘導(dǎo)的胰島損傷。另有研究表明[10]，靈芝多糖可以降低STZ誘導(dǎo)的大鼠空腹血糖值。Jia等[11]的研究表明，靈芝多糖可以提高STZ誘導(dǎo)小鼠的超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶。組織病理學(xué)結(jié)果顯示，還對(duì)鼠的胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用，促進(jìn)胰島細(xì)胞的再生，抑制其凋亡。與糖尿病大鼠相比，靈芝多糖提高了胰腺中Bcl-2、PDX-1mRNA的表達(dá)，降低了Bax、iNOS、Casp-3mRNA的表達(dá)[12]。

2.12蘆薈多糖

通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘆薈多糖減少游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞的死亡，通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）氧化應(yīng)激而緩解Ⅱ型糖尿病癥狀。

2.13南瓜多糖

南瓜水溶性多糖（PCE-CC）可以改善由四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病家兔的血糖、血脂和糖化血紅蛋白水平。用含有PCE-CC喂養(yǎng)的家兔體重增加，家兔胰島組織的受損傷程度也減小。Zhu等[13]研究得出，南瓜多糖可以降低鏈脲佐菌素（STZ）處理后的胰島細(xì)胞BaxmRNA的水平，增加Bcl-2mRNA的水平。同時(shí)可以抑制STZ對(duì)胰島細(xì)胞的凋亡作用。

2.14黃芪多糖

黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)超氧陰離子具有一定的清除活性，且存在劑量依賴效應(yīng)，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島細(xì)胞，緩解糖尿病的并發(fā)癥，增加胰島素敏感性，促進(jìn)骨骼肌肉對(duì)游離脂肪酸的攝取。

2.15香菇多糖

研究發(fā)現(xiàn)[14]，香菇多糖可以降低胰島細(xì)胞的氧化應(yīng)激，減少ROS的生成，保護(hù)細(xì)胞不受鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的凋亡。另外，Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)香菇多糖可以增強(qiáng)PDX-1的表達(dá)，抑制JNK和MAPK信號(hào)通路。文獻(xiàn)[14]研究還發(fā)現(xiàn)，香菇多糖可以調(diào)控Bax、Bcl-2、caspase-3的表達(dá)。

3植物多糖降血糖防治糖尿病的作用機(jī)理研究

植物多糖降血糖防治糖尿病的的作用機(jī)理復(fù)雜，主要有以下幾種。

3.1抑制胰島細(xì)胞凋亡，增加胰島細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素

JNK信號(hào)可以作用于不同受體對(duì)細(xì)胞凋亡起作用。脂毒性和糖毒性可以在胰島細(xì)胞中引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致JNK激活，而胰島組織中的JNK激活會(huì)誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，降低胰島素的合成，使胰島素受體底物IRS-1的絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化降低，從而阻礙胰島素受體信號(hào)的傳導(dǎo)，最終形成胰島素抵抗。通過(guò)對(duì)一些降糖藥物的研究表明[16-18]，其機(jī)理是通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路，降低胰島細(xì)胞的凋亡從而降低血糖。二型糖尿病的主要特征是胰島素的相對(duì)缺乏，從而導(dǎo)致了血糖水平調(diào)節(jié)失衡。在發(fā)展成二型糖尿病之前，胰島細(xì)胞通過(guò)增殖和增加胰島素的分泌來(lái)代償，在細(xì)胞代償后期出現(xiàn)細(xì)胞增殖不足以及胰島素分泌的不足。一項(xiàng)報(bào)告指出[19]，患有糖尿病的瘦人和肥胖患者的胰島細(xì)胞數(shù)量相對(duì)正常瘦人和肥胖者減少41%和63%，細(xì)胞凋亡率增加，說(shuō)明胰島細(xì)胞數(shù)量的下降和細(xì)胞凋亡密不可分。雖然二型糖尿病中的細(xì)胞凋亡的機(jī)制存在爭(zhēng)議，但是抑制細(xì)胞凋亡及相關(guān)因素已經(jīng)成為治療二型糖尿病的關(guān)鍵方法。桑葉多糖能抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的胰島細(xì)胞凋亡，增加胰島細(xì)胞胰島素分泌，上調(diào)抗凋亡的Bcl-2相關(guān)的蛋白和mRNA的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白caspase-3的活化，提高糖尿病大鼠胰島素分泌量。另一項(xiàng)研究表明[20]，桑葉多糖可以促進(jìn)糖尿病大鼠胰腺細(xì)胞再生和胰島素分泌。靈芝多糖也可以顯著增加高脂飲食和STZ誘導(dǎo)大鼠的血清胰島素水平。組織病理學(xué)顯示，還可促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖，表明其對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用。

3.2改善胰島素抵抗

PI3K/AKT信號(hào)通路在正常代謝中起重要作用，主要包括胰島素受體（InsR）、胰島素受體底物-2（IRS-2）和磷脂酰肌醇-3～激酶（PI3K）及其下游幾個(gè)信號(hào)因子蛋白的通路。它的異常會(huì)導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。機(jī)體各組織在PI3K/AKT通路的損傷導(dǎo)致胰島素抵抗、肥胖和糖尿病，而糖尿病抵抗又破壞PI3K/AKT通路，形成惡性循環(huán)。研究表明，桑葉多糖可以改善機(jī)體脂肪組織的胰島素抵抗，抑制脂肪組織細(xì)胞的增值分化，通過(guò)PI3K信號(hào)途徑增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4在脂肪細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)位，從而增加葡萄糖的吸收利用;改善肝臟細(xì)胞的胰島素抵抗，降低肝臟中脂質(zhì)的沉積，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，改善骨骼肌肉的胰島素抵抗[20]。

3.3加速葡萄糖的代謝，促進(jìn)糖原合成，抑制葡萄糖的吸收

在哺乳動(dòng)物中，所有可消化的碳水化合物通常都是經(jīng)過(guò)水解酶消化成單糖才會(huì)被吸收進(jìn)入小腸的血液中。其中，最關(guān)鍵的是淀粉酶和葡萄糖苷酶。從杏果肉中提取的一種中性多糖具有抑制葡萄糖苷酶的活性;巖藻多糖對(duì)于體內(nèi)和體外的淀粉酶和葡萄糖苷酶具有抑制作用。從枸杞中的提取的一種新型多糖由呋喃糖和呋喃糖環(huán)兩者異頭配置組成，明顯抑制體外細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收且呈濃度依賴性。糖原合成受阻可促進(jìn)高血糖和糖尿病的發(fā)生，研究表明[21-22]，多糖可以從促進(jìn)糖原合成這個(gè)角度預(yù)防和治療糖尿病。從仙人掌中分離出的一種多糖可以抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠葡萄糖-6～磷酸酶的活性，提高肝臟的糖原水平。鐵皮石斛多糖治療糖尿病小鼠四周后發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟和骨骼肌中糖原含量顯著恢復(fù)。

4抗炎和抗氧化作用

一直以來(lái)，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是Ⅱ型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，其是由于自由基的過(guò)度產(chǎn)生和并內(nèi)源性抗氧化防御能力（如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）的降低。糖尿病患者通常會(huì)表現(xiàn)出持續(xù)高血糖引起的氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)自由基的產(chǎn)生，對(duì)胰島細(xì)胞造成損傷。TLRs是一類高度保守的細(xì)胞跨膜蛋白，對(duì)抗外來(lái)病原物的入侵，產(chǎn)生機(jī)體的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)TLRs信號(hào)通路主要有兩條轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一條是MyD88依賴性途徑，包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR7、TLR9等大部分TLRs均可通過(guò)此途徑調(diào)控下游信號(hào)蛋白;另一條是MyD88非依賴性途徑，TLR3、TLR4主要通過(guò)此途徑發(fā)揮作用。臨床上，2型糖尿病（T2DM）患者的炎癥因子水平高于正常人，Gupta等[23]和Kim等[24]發(fā)現(xiàn)，健康與T2DM患者比較，T2DM患者體內(nèi)的TLRs信號(hào)通路表達(dá)高于健康人。王敏[25]研究得出，桑葉可以經(jīng)由減少TLRs表達(dá)和下游信號(hào)蛋白降低炎癥的發(fā)生。MAPK是絲裂原活化蛋白激酶，可被多種細(xì)胞外刺激激活，參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，不同的細(xì)胞外信號(hào)刺激可以激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。該通路由MAPK激酶激酶、MAPK激酶、MAPK三級(jí)激酶依次激活，將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。研究表明[26]，海參中提取的多糖可以通過(guò)抑制MAPK通路緩解氧化應(yīng)激從而緩解2型糖尿病。從桑葉中提取的多糖降低了TNF-α、IL-8、IL-6、MDA和COX-2水平，增加了SOD、GSH-Px活性，改善了胰腺的功能，減緩了二型糖尿病進(jìn)展。番石榴多糖治療后可明顯提高高糖高脂飼養(yǎng)大鼠的抗氧化酶水平，減輕氧化應(yīng)激的損傷以及自由基引起的制止過(guò)氧化反應(yīng)。

5結(jié)語(yǔ)

由于天然來(lái)源的成分，尤其是多糖對(duì)于糖尿病的作用明顯且安全，所以對(duì)多糖等活性成分的系統(tǒng)研究很有必要。目前已研究的多糖種類很多，但一些多糖的具體作用機(jī)制尚不明確。通過(guò)對(duì)糖尿病和胰島細(xì)胞保護(hù)有聯(lián)系的信號(hào)通路的探究，從微觀角度為糖尿病的發(fā)病原理以及后續(xù)的診治提供借鑒，然而是否與其他信號(hào)通路有關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步探究。對(duì)一些多糖的提取工藝優(yōu)化及大批量生產(chǎn)制備涉及較少。加大對(duì)多糖相關(guān)的已有信號(hào)通路和未知信號(hào)通路的研究，依據(jù)已有的信號(hào)通路并運(yùn)用現(xiàn)代化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)方法開發(fā)新的副作用低的降糖藥物，必將在胰島細(xì)胞保護(hù)和抗擊糖尿病征程上書寫輝煌。