新型抗腫瘤藥物治療肺癌的研究進(jìn)展

趙沙 王龔 周彩存

通信作者：周彩存，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長，附屬肺科醫(yī)院腫瘤科主任。現(xiàn)任國際肺癌研究協(xié)會(huì)董事會(huì)核心成員、中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)主委、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)胸部腫瘤分會(huì)主委、上海市抗癌協(xié)會(huì)分子靶向與免疫治療專委會(huì)主委、中國東西部肺癌研究協(xié)作組組長，獲“上海市重中之重臨床重點(diǎn)學(xué)科帶頭人”“上海市協(xié)同創(chuàng)新集群負(fù)責(zé)人”“上海市領(lǐng)軍人才”等稱號(hào)。致力于肺癌早診、靶向治療、免疫治療、耐藥機(jī)制等方面研究，先后主持國家“863”項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、上海市科委重大攻關(guān)項(xiàng)目等10余項(xiàng)，主編專著4部，在國內(nèi)外刊物上發(fā)表論著200余篇，其中包括Lancet Oncol、Lancet Respir J Clin Oncol JAMA Oncol等SCI論著100余篇，連續(xù)5年被Elsevier評(píng)為中國“高被引學(xué)者”。主持或參與30余項(xiàng)國內(nèi)外多中心研究，牽頭多項(xiàng)改寫臨床指南的重大臨床研究，包括 OPTIMAL、ALESIA、CAMEL、EVIDENCE、EXCLAIM等。研究部分成果以第一完成人獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中國抗癌協(xié)會(huì)一等獎(jiǎng)、華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

摘要：新型抗腫瘤藥物不斷推陳出新，徹底改寫晚期肺癌的治療格局，延長了患者的生存，推進(jìn)了肺癌慢病化進(jìn)程。本文擬對(duì)肺癌治療領(lǐng)域包括靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療中的新型抗腫瘤藥物及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行梳理匯總，旨在為臨床用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：肺癌 新型藥物 靶向治療 免疫治療 抗血管生成治療

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0181—14

引用本文趙沙，王龔，周彩存．新型抗腫瘤藥物治療肺癌的研究進(jìn)展［JI．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：181—194．

Advances of novel drugs for lung cancer

ZHAO Sha，WANGYan，ZHOUCaicun

（Department of Medical Oncology，ShanghaiPumonaryHospital，Shanghai 200433，China）

ABSTRACT Novel anti-tumor drugs are constantly being introduced and have revolutionized the therapy landscape of lung cancer and prolonged the overall survival time of patients. And lung cancer may become a chronic disease in the future.In this review，we summarized the advances of novel drugs for lung cancer，including drugs of targeted therapy，immunotherapy and antiangiogenesistherapy，aiming at providing guidance for clinical application.

KEY WORDS lung cancer;noveldrugs;targetedtherapy;anti-angiogenesis;immunotherapy

據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)，肺癌仍然是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)病理類型，其可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，晚期肺癌治療已逐漸走向精準(zhǔn)化模式（2）?；诨颊吲R床診斷、分子分型及免疫分型，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者通常進(jìn)行以小分子靶向藥物為基礎(chǔ)的治療，而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者則進(jìn)行以靶向PD-1／PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為基礎(chǔ)的免疫治療，對(duì)于SCLC患者也有了在化療基礎(chǔ)上更進(jìn)一步的免疫治療新選擇。近年來，肺癌領(lǐng)域新型抗腫瘤藥物的增長迎來井噴，這一現(xiàn)象從藥物審批中也可窺見。在近期中國NMPA批準(zhǔn)的新藥中，抗腫瘤藥物占比居高，尤其在肺癌治療領(lǐng)域更為突出。靶向藥物兩超多強(qiáng)，免疫治療驚艷登場，抗血管藥實(shí)力助攻，各種藥物推陳出新或進(jìn)行不同聯(lián)合治療模式的探索，徹底顛覆了我們對(duì)晚期肺癌治療的傳統(tǒng)認(rèn)知，并向圍手術(shù)期肺癌領(lǐng)域推進(jìn)，展現(xiàn)出振奮人心的療效。本文將對(duì)肺癌領(lǐng)域新型抗腫瘤藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀和最新研究進(jìn)展進(jìn)行梳理，以期為各類藥物的臨床合理使用提供參考。

1靶向治療

驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及其靶向藥物的研發(fā)開啟了生物標(biāo)志物導(dǎo)向的全新肺癌治療模式。在此之前，盡管新一代化療藥物，包括紫衫類、培美曲塞、吉西他濱等，較既往化療方案在有效性和安全性方面有所改進(jìn)，晚期肺癌患者的中位總生存期（mOS）也僅8～10個(gè)月，直到靶向藥物問世，徹底扭轉(zhuǎn)了這一局面，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性患者mOS闊步提升超過3年51，ALK融合陽性患者5年生存率甚至超過60％[6]，隨后，越來越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)性的靶向藥也被開發(fā)出來，晚期肺癌患者長期生存不再是奢談。下文將對(duì)NSCLC的新型靶向藥物進(jìn)行介紹。SCLC目前尚無療效確切的特異性靶向藥物，故此部分未涉及SCLC的靶向治療。

1.1 EGFR突變

EGFR調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖活動(dòng)，發(fā)生突變后可導(dǎo)致酪氨酸激酶異常持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。EGFR-TKI問世后，歷經(jīng)IDEAL、INTACT、BR21、ISEL等多個(gè)研究在未選擇人群中的艱辛探索，最終找到了靶向藥物起效的密碼：EGFR突變。IPASS研究撥開迷霧，首次證實(shí)了EGFR-TKI吉非替尼在EGFR突變NSCLC患者中的療效，也拉開了肺癌精準(zhǔn)治療的序幕。接下來OPTIMAL、CONVINCE（89]等多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，EGFR-TKI可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS），提高客觀緩解率（ORR），改善生活質(zhì)量，且具有更低的毒性反應(yīng)，奠定了一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺嵩贓GFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的地位。

盡管一代EGFR-TKI療效顯著，但起效一段時(shí)間后，不得不面對(duì)耐藥挑戰(zhàn)。此外，除了對(duì)一代EGFR-TKI敏感的19外顯子缺失突變（19del）和21外顯子點(diǎn)突變（21L858R），20外顯子插入突變（20ins）、18～21外顯子其他少見突變的治療仍未能解決。針對(duì)這些臨床問題，EGFR戰(zhàn)線的藥物研發(fā)從未停歇，目前EGFR-TKI三代更迭，更有其他新藥攻堅(jiān)克難，為EGFR突變陽性患者帶來更多治療選擇。

1.1.1第二、三代EGFR-TKI

1.1.1.1阿法替尼

阿法替尼為二代不可逆性EGFR-TKI，可用于EGFR敏感突變NSCLC的一線治療，對(duì)比化療的3期臨床試驗(yàn)LUX-LUNG 3和 LUX-LUNG6，阿法替尼將中位PFS （mPFS）提高到11個(gè)月[10-1]。但LUX-LUNG7研究[12]的結(jié)果顯示，阿法替尼治療的PFS較吉非替尼僅有0.1個(gè)月的差異（11.0vs 10.9個(gè)月），總生存期（OS）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖為二代EGFR-TKI，阿法替尼并未更進(jìn)一步，也仍然不能克服一代的耐藥。此外，基于LUX-Lung 2、3、6合并分析阿法替尼治療少見突變的研究，阿法替尼還被美國FDA批準(zhǔn)用于18～21外顯子少見位點(diǎn)突變（L861Q、G719X、S7681）患者的治療。

1.1.1.2達(dá)可替尼

達(dá)可替尼是另一個(gè)二代EGFR-TKI。一線治療ARCHER1050研究中，達(dá)可替尼撼動(dòng)了一代EGFR-TKI的穩(wěn)固江山：與吉非替尼相比，mPFS為14.7個(gè)月vs 9.2個(gè)月（HR＝0.59），mOS為34.1個(gè)月vs27.0個(gè)月（HR＝0.748），L858R亞組OS獲益更顯著。但該藥療效增進(jìn)的同時(shí)，不良反應(yīng)也顯著增加，ARCHER 1050研究中接受達(dá)可替尼治療的患者，近2／3因不良反應(yīng)需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

1.1.1.3奧希替尼

三代EGFR-TKI為克服耐藥而生。EGFR T790M突變是一代EGFR-TKI最常見的耐藥機(jī)制，奧希替尼是第三代不可逆、EGFR敏感突變和T790M突變高選擇性EGFR-TKI。3期研究AURA315]顯示，奧希替尼對(duì)比化療的mPFS為10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月，奧希替尼因此獲批用于一代EGFR-TKI耐藥后T790M突變晚期NSCLC的治療。FLAURA研究16顯示奧希替尼較一代EGFR-TKI 顯著延長PFS（18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月，P＜0.001）和OS（38.6個(gè)月vs31.8個(gè)月，P＝0.0462），生存獲益取得歷史性突破，但亞裔亞組分析OS無明顯差異。FLAURA研究也納入了腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼可有效穿透血腦屏障，可降低52％的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和17％的死亡風(fēng)險(xiǎn)。奧希替尼已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC的治療優(yōu)選。

奧希替尼同時(shí)擁有輔助治療適應(yīng)證。EVIDENCE研究的結(jié)果顯示，一代EGFR-TKI對(duì)比化療用于早期NSCLC術(shù)后輔助治療可帶來無病生存期（DFS）獲益，埃克替尼因而獲NMPA批準(zhǔn)輔助治療適應(yīng)證。奧希替尼的ADAURA研究[18]，患者的DFS得到顯著延長，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低83％，因此，獲得中國NMPA、美國FDA、EMA批準(zhǔn)，用于EGFR敏感突變IB～I(xiàn)IIA期 NSCLC的術(shù)后輔助治療。

1.1.1.4阿美替尼

阿美替尼是國內(nèi)原研首個(gè)三代EGFR-TKI，首先獲批EGFR-TKI耐藥后T790M突變NSCLC，一線治療適應(yīng)證獲批則基于AENEAS研究[9]，阿美替尼組一線治療的mPFS為19.3個(gè)月，顯著長于吉非替尼組的9.9個(gè)月（HR=0.46）。

1.1.1.5伏美替尼

伏美替尼是第二個(gè)國內(nèi)原研三代EGFR-TKI，目前也已先后獲批EGFR-TKI耐藥后T790M突變及EGFR敏感突變NSCLC一線治療。FURLONG研究20]伏美替尼對(duì)比吉非替尼一線治療的mPFS分別為20.8個(gè)月和11.1個(gè)月（HR＝0.44），PFS數(shù)值目前最長。

1.1.2 EGFR 20ins抑制劑

1.1.2.1埃萬妥單抗

EGFR 20ins不同于EGFR常見突變，對(duì)傳統(tǒng)EGFR- TKI的敏感性差（除外C螺旋區(qū)前端插入，如A763＿Y764insFQEA）。埃萬妥單抗（amivantamab）是一種同時(shí)靶向EGFR和MET的特異性雙抗。CHRYSALIS 研究為amivantamab的I期研究2，該藥后線治療的ORR達(dá)40％，mPFS為8.3個(gè)月，不同20ins位點(diǎn)的患者均能獲益。因此，2021年amivantamab成為首款被批準(zhǔn)用于治療EGFR 20ins的靶向藥物（目前國內(nèi)尚未獲批）。

1.1.2.2莫博替尼

莫博替尼（mobocertinib，TAK788）是靶向EGFR和 HER220ins的小分子抑制劑，也被美國FDA批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者（目前在國內(nèi)尚未獲批）。最初的1／2期小樣本（28例）研究（22）中，mobocertinib治療EGFR 20ins 晚期NSCLC患者的ORR為43％，mPFS為7.3個(gè)月，但腦轉(zhuǎn)移患者mPFS僅3.7個(gè)月。更大樣本量（114例）的研究23]數(shù)據(jù)顯示，使用mobocertinib治療的經(jīng)治EGFR 20ins晚期 NSCLC患者的ORR達(dá)28％，mPFS為7.3個(gè)月。

1.1.2.3舒沃替尼

舒沃替尼是中國自主研發(fā)的、針對(duì)多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR-TKI，其首個(gè)中國注冊(cè)臨床研究（WU-KONG6）結(jié)果提示：針對(duì)經(jīng)化療失敗的EGFR20ins突變型晚期NSCLC患者，舒沃替尼單藥（300mgqd）經(jīng)確認(rèn)的ORR高達(dá)59.8％，達(dá)到主要研究終點(diǎn)；對(duì)于基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR為48.4％；該研究共納入30種EGFR 20ins突變亞型，不論插入突變位置，舒沃替尼對(duì)于不同亞型均顯示出良好的抗腫瘤活性；除此之外，舒沃替尼國內(nèi)、外4項(xiàng)研究共納入277例至少接受過1個(gè)療程舒沃替尼治療的晚期NSCLC患者，整體安全性良好，常見不良反應(yīng)類型與傳統(tǒng)EGFR-TKI類似，以腹瀉、皮疹為主，且絕大多數(shù)為1～2級(jí)不良反應(yīng)，臨床可管理及恢復(fù)。舒沃替尼是肺癌領(lǐng)域首個(gè)且目前唯一獲得中、美兩國“突破性療法認(rèn)定”的國創(chuàng)“I類新藥”，目前正在進(jìn)行國際多中心注冊(cè)研究。

1.2 ALK融合

在各類肺癌靶點(diǎn)中，ALK融合基因變異被稱為“鉆石突變”，之所以有這樣高的評(píng)價(jià)，是因?yàn)槟壳翱蛇x的針對(duì)ALK的靶向藥物很多，而且療效優(yōu)異，特別是第二代、第三代ALK抑制劑，大大延長了患者的生存期，已報(bào)道的5年生存率高達(dá)62.5％（4，在眾多肺癌靶向藥物中表現(xiàn)十分突出，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療，可以說ALK是目前最有可能實(shí)現(xiàn)肺癌慢病化的分子類型。

1.2.1克唑替尼

克唑替尼是首個(gè)獲批臨床的ALK抑制劑，可抑制MET、ALK、ROS1和RON的活性，成為了ALK陽性 NSCLC治療的分水嶺，打破晚期患者僅能使用化療的局面，顯著改善ALK陽性患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。PROFILE 1014研究（26]證實(shí)一線克唑替尼療效優(yōu)于含鉑雙藥化療，ORR提升至74％（vs化療45％，P＜0.001），PFS延長至10.9個(gè)月（vs化療7.0個(gè)月，HR＝0.45，P＜0.001）。PROFILE 1029研究27則入組ALK陽性東亞人群，與PROFILE1014取得一致的結(jié)果。但克唑替尼的mPFS并未突破1年，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效有限（28），這樣的結(jié)果不能完全令人滿意。為此，新一代ALK抑制劑的研發(fā)拉開帷幕，近年來則出現(xiàn)ALK抑制劑百花爭鳴的場面。

1.2.2塞瑞替尼

塞瑞替尼是首個(gè)獲批的第二代ALK抑制劑。ASCEND-4研究29證實(shí)塞瑞替尼使患者的無進(jìn)展生存時(shí)間進(jìn)一步延長（16.6個(gè)月vs化療8.1個(gè)月，HR＝0.55，P＜0.00001）。但塞瑞替尼目前僅有與化療對(duì)比的數(shù)據(jù)，且該藥的安全性問題突出，盡管后續(xù)ASCEND-8研究[30]證實(shí)通過調(diào)整劑量、與餐同服的方法可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但對(duì)該藥的安全性顧慮還是明顯影響了臨床選擇。

1.2.3阿來替尼

阿來替尼是專門針對(duì)ALK通路設(shè)計(jì)的抑制劑，2015年、2018年分別在國外、中國獲批上市。ALEX研究6.3表明阿來替尼直接挑戰(zhàn)了克唑替尼的一線治療地位，主要研究終點(diǎn)研究者評(píng)估的PFS長達(dá)34.8個(gè)月（克唑替尼10.9個(gè)月，HR＝0.43，P＜0.0001），IRC評(píng)估的結(jié)果為25.7個(gè)月（克唑替尼10.4個(gè)月，HR＝0.50，P＜0.001）。阿來替尼在控制腦轉(zhuǎn)移方面也有較大突破，相對(duì)于克唑替尼，12個(gè)月CNS進(jìn)展的累積發(fā)生率從41.1％降至9.4％。ALESIA研究2]進(jìn)一步證實(shí)，針對(duì)亞裔人群，阿來替尼同樣可顯著延長患者的PFS（HR＝0.22）。

一代藥物克唑替尼耐藥后可以轉(zhuǎn)換為阿來替尼等二代ALK抑制劑。但二代ALK抑制劑耐藥后更容易出現(xiàn)難治性耐藥突變，克唑替尼耐藥后，20％～30％的患者出現(xiàn)繼發(fā)性ALK耐藥突變，其中難治性突變G1202R僅占2％，而對(duì)二代ALK抑制劑，耐藥突變發(fā)生率可達(dá)56％，G1202R占21％～43％（33]。在患者長期無進(jìn)展生存的大背景下，耐藥仍是極大的挑戰(zhàn)。

1.2.4恩沙替尼

恩沙替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的ALK抑制劑，2020年、2022年先后在中國獲批ALK陽性NSCLC的克唑替尼耐藥后治療及一線治療。eXalt3研究評(píng)估恩沙替尼對(duì)比克唑替尼一線療效，意向治療人群的mPFS為25.8個(gè)月和12.7個(gè)月（HR＝0.51，P＜0.001），顱內(nèi)緩解率分別為63.6％和21.1％，提高3倍。

1.2.5布格替尼

布格替尼為優(yōu)化結(jié)構(gòu)以提高ALK選擇性的抑制劑，國外獲批上市后，2022年在國內(nèi)獲批ALK陽性晚期NSCLC患者的治療。ALTA-IL研究35-36]主要終點(diǎn)BIRC 評(píng)估的mPFS布格替尼組為24個(gè)月（HR＝0.48，P＜0.0001），研究者評(píng)估的mPFS布格替尼組為30.8個(gè)月（HR＝0.43，P＜0.0001）。布格替尼針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療數(shù)據(jù)也非常突出，ALTA-IL結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移的患者ORR為78％，對(duì)照組26％，對(duì)于顱內(nèi)病灶緩解的患者有長達(dá)27.9個(gè)月的持續(xù)緩解時(shí)間。此外，臨床前試驗(yàn)顯示[37]布格替尼對(duì)G1202R等難治性耐藥突變具有一定活性，或是耐藥后的較優(yōu)治療選擇。

1.2.6洛拉替尼

洛拉替尼是第三代ALK抑制劑，在國外獲批一線治療后不久，2022年在國內(nèi)也迅速獲批上市。CROWN研究[38-39]中，與克唑替尼相比，洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者降低了72％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（PFS HR＝0.28），患者mPFS已超3年，結(jié)果空前，當(dāng)然不一定絕后。且洛拉替尼的顱內(nèi)ORR高達(dá)83％（vs23％），其中有72％（13例）基線伴有可測量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用洛拉替尼后達(dá)到顱內(nèi)CR。此外，洛拉替尼具有強(qiáng)大的克服耐藥能力，包括G1202R等難治性耐藥突變，對(duì)于使用過多個(gè)ALK抑制劑進(jìn)展后的患者仍有效[40]。

1.3 ROS1融合

ROS1融合與ALK融合具有氨基酸同源性，因此，多數(shù)ALK抑制劑也能有效抑制ROS1。目前國內(nèi)獲批用于ROS1融合基因陽性NSCLC一線治療的藥物為克唑替尼和恩曲替尼。PROFILE1001和東亞人群001201研究2]的數(shù)據(jù)中，克唑替尼治療ROS1融合晚期NSCLC患者的mPFS分別為19.2個(gè)月和15.9個(gè)月，安全性數(shù)據(jù)與既往ALK融合患者的數(shù)據(jù)相一致。恩曲替尼在ROS1陽性NSCLC患者的治療中也取得了突破性進(jìn)展。此外，ALK／ROS1抑制劑洛拉替尼、塞瑞替尼，多靶點(diǎn)抑制劑卡博替尼（cabozantinib）對(duì)初治或耐藥后ROS1陽性 NSCLC亦有療效，新藥ROS1／NTRK抑制劑瑞波替尼（repotrectinib）、他雷替尼（taletrectinib）勢頭強(qiáng)勁，但這些藥物尚未獲批ROS1適應(yīng)證。

1.3.1恩曲替尼

恩曲替尼為ROSI／NTRK抑制劑。STARTRK-2、 STARTRK-1和ALKA-372-001三項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果[43]顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性NSCLC患者的ORR 77.0％，mPFS19.0個(gè)月，特別對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)緩解率達(dá)55％。該藥已在國內(nèi)外上市，2022年NMPA批準(zhǔn)恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性晚期NSCLC的治療。

1.3.2他雷替尼

他雷替尼（taletrectinib）是ROSI／NTRK抑制劑，為國內(nèi)藥企引進(jìn)的創(chuàng)新藥物，已被NMPA納入突破性治療藥物。該藥治療ROS1陽性NSCLC的II期TRUST研究初步結(jié)果（44]顯示（2021ASCO），既往未經(jīng)克唑替尼治療的患者，他雷替尼治療的ORR高達(dá)93％；既往接受過克唑替尼治療的患者，他雷替尼治療的ORR為60％，疾病控制率（DCR）為100％。2021年CSCO會(huì)議更新數(shù)據(jù)：既往未經(jīng)克唑替尼治療的患者，接受他雷替尼治療的ORR為90.5％；既往經(jīng)克唑替尼治療的患者，接受他雷替尼治療的ORR為43.8％；此外，6例腦轉(zhuǎn)移患者，他雷替尼治療的顱內(nèi)ORR高達(dá)83.3％。

1.4 NTRK融合

NTRK融合基因出現(xiàn)于多個(gè)成人及兒童實(shí)體腫瘤。在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等高發(fā)腫瘤中，只有1％～5％的患者存在NTRK融合，而在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌性乳腺癌，NTRK融合的發(fā)生率可高達(dá)90％～100％。目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有2款，分別是拉羅替尼和恩曲替尼，這兩種藥物在前不久也獲得了中國的上市許可。由于NTRK抑制劑療效驚人，針對(duì)該靶點(diǎn)的研發(fā)熱情高漲，數(shù)項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)同時(shí)開展，甚至二代NTRK抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

1.4.1拉羅替尼

拉羅替尼是首個(gè)獲批的NTRK抑制劑，一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上總共納入55例NTRK融合實(shí)體瘤患者的研究顯示，接受拉羅替尼治療的患者的ORR達(dá)75％，1年隨訪時(shí)間，71％的起效患者持續(xù)應(yīng)答，55％的患者仍保持無進(jìn)展。

1.4.2恩曲替尼

恩曲替尼治療NTRK融合晚期實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)來自于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001等3項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果（46]，患者的ORR為57％，mPFS11個(gè)月，中位DoR10個(gè)月，顱內(nèi)緩解率50％。

1.5 KRAS突變

KRAS是實(shí)體腫瘤最為常見的癌基因之一。雖然該突變已被發(fā)現(xiàn)多年，但因?yàn)槿狈线m的藥物結(jié)合位點(diǎn)，一度被稱為是“不可成藥”的靶點(diǎn)。近年，共價(jià)結(jié)合KRAS G12C突變半胱氨酸殘基的一系列小分子藥物取得突破性進(jìn)展，其中不可逆、高選擇性抑制劑索托雷塞，研究進(jìn)展尤為迅速，I期臨床試驗(yàn)和2期臨床試驗(yàn)NSCLC隊(duì)列結(jié)果先后發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，并在2021年獲美國FDA加速批準(zhǔn)用于既往至少經(jīng)過一次系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批的KRAS靶向藥物，目前該藥在國內(nèi)未上市，但已落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療先行區(qū)。

索托雷塞（sotorasib）：該藥是KRAS G12C突變抑制劑，其2期臨床試驗(yàn)CodeBreaK 1007]NSCLC隊(duì)列入組的是至少經(jīng)過一線治療、沒有未經(jīng)治療的活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移灶的局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變NSCLC患者，ORR 37.1％，mPFS6.8個(gè)月，mOS為12.5個(gè)月。

1.6 BRAF突變

BRAF基因?qū)儆赗AF家族，可在黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、腸癌、甲狀腺癌、NSCLC等多個(gè)瘤種發(fā)生變異。目前BRAF基因變異中具有治療價(jià)值的是V600突變，包括V600E、V600K，約占BRAF突變的一半。

達(dá)拉非尼：針對(duì)BRAFV600E突變的晚期NSCLC，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療方案，若聯(lián)合治療不耐受，可單用達(dá)拉非尼。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療II期臨床研究數(shù)據(jù)8]為ORR64％，mPFS10.9個(gè)月。在國內(nèi)，NMPA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼可用于治療BRAF V600E突變的黑色素瘤，但尚未批準(zhǔn)肺癌適應(yīng)證。

1.7 MET變異

MET異常激活包括MET14號(hào)外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過表達(dá)、MET融合、MET酪氨酸激酶域復(fù)制等。MET14號(hào)外顯子跳躍突變和MET擴(kuò)增是目前可治療的變異形式，國內(nèi)外已獲批的藥物包括克唑替尼、賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼，后兩藥在國內(nèi)尚未獲批上市。MET擴(kuò)增也是EGFR-TKI耐藥的重要機(jī)制之一。

1.7.1賽沃替尼

賽沃替尼是我國自主研發(fā)的MET抑制劑。II期臨床研究數(shù)據(jù)[49]顯示，賽沃替尼治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變NSCLC患者的ORR為49.2％，病理類型包括肺肉瘤樣癌和其他類型NSCLC?；诖?，NMPA已批準(zhǔn)賽沃替尼用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET 14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

1.7.2卡馬替尼

GEOMETRY mono-1研究50是針對(duì)卡馬替尼（capmatinib）治療MET基因變異NSCLC的II期臨床研究。對(duì)于MET14外顯子跳躍突變，初治及經(jīng)治患者的ORR分別為68％和41％；對(duì)于MET高倍擴(kuò)增患者，ORR分別為40％和29％，療效差于14外顯子跳躍突變。

1.7.3特泊替尼

VISION研究5是針對(duì)特泊替尼（tepotinib）治療經(jīng)組織或液體活檢確定的MET14外顯子跳躍突變NSCLC的II期臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合活檢組的ORR為46％，液體活檢組ORR為48％，組織活檢組ORR為50％。2022年世界肺癌大會(huì)（World Congress of Lung Cancer，WCLC）報(bào)道了該研究隊(duì)列C（驗(yàn)證分析隊(duì)列）的數(shù)據(jù)，ORR為54.7％，進(jìn)一步驗(yàn)證了以往的結(jié)果。

1.8 RET融合

RET在NSCLC的驅(qū)動(dòng)為基因融合，最初用于治療RET融合肺癌的藥物為多靶點(diǎn)抑制劑，療效一般且毒性顯著，直至特異性RET抑制劑研發(fā)問世改善了這一局面。目前全球有兩款特異性RET-TKI獲批。

1.8.1普拉替尼

普拉替尼是國內(nèi)首款RET抑制劑，美國FDA批準(zhǔn)上市后，又獲得NMPA批準(zhǔn)用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，基于2020年WCLC上公布的1／2期的ARROW研究中國患者隊(duì)列的數(shù)據(jù)（52），經(jīng)治患者的ORR為66.7％，DCR為93.9％，且具有較好的入腦活性，同時(shí)該藥在中國患者人群中的安全性及耐受性良好。

1.8.2塞而帕替尼（selpercatinib）

塞而帕替尼（selpercatinib）是全球首個(gè)獲批用于RET基因變異腫瘤患者的特異性RET抑制劑。此藥快速獲批是基于1／2期LIBRETTO-001研究數(shù)據(jù)[5-54]，經(jīng)治NSCLC患者ORR為64％，PFS為16.5個(gè)月，無論既往治療線數(shù)，是否接受過免疫治療或靶向治療，均可從selpercatinib治療中獲益，顱內(nèi)ORR達(dá)91％，入腦效果良好。Selpercatinib已落地海南樂城博鰲國際醫(yī)療先行區(qū)，供國內(nèi)患者使用。

1.9 HER2突變

HER2基因變異存在于多個(gè)瘤種，包括HER2高表達(dá)、HER2擴(kuò)增、HER2突變。HER2與EGFR（HER1）同屬HER家族，但HER2突變?cè)诜伟┲饕憩F(xiàn)為HER220ins突變，同EGFR 20ins一樣，HER2突變亦是難治性靶點(diǎn)。曲妥珠單抗等HER2抗體較傳統(tǒng)化療并未顯著增加療效，泛HER抑制劑如達(dá)克替尼、阿法替尼，療效也不盡人意。好在針對(duì)這類患者，一些新型TKI初步顯現(xiàn)優(yōu)勢，隨后更有ADC獲得意外驚喜。

1.9.1吡咯替尼

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的EGFR／HER2／HER4-TKI。吡咯替尼治療化療進(jìn)展后HER2突變晚期肺腺癌的國內(nèi)多中心2期臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)IRC評(píng)估的ORR為30.0％，mPFS為6.9個(gè)月，相比以往的泛-HER抑制劑，吡咯替尼的安全性、耐受性更好。該藥在國內(nèi)可及，已被批準(zhǔn)乳腺癌適應(yīng)證，但尚未批準(zhǔn)肺癌適應(yīng)證，目前正在進(jìn)行吡咯替尼治療HER2突變肺癌的國際多中心3期臨床試驗(yàn)。

1.9.2波齊替尼

波齊替尼（poziotinib）是針對(duì)EGFR和HER 20ins NSCLC的小分子抑制劑。治療EGFR 20ins的1、2期研究中，poziotinib最初顯示了具有前景的療效，然而擴(kuò)大樣本量后，數(shù)據(jù)大幅縮水，因此失去關(guān)注度。在HER220ins治療方面，經(jīng)治患者接受poziotinib治療的ORR 27.8％，PFS5.5個(gè)月561，對(duì)ADC（T-DM1）耐藥的患者也有療效，值得注意的是，研究中因不良反應(yīng)而減量的患者比例超過3／4，藥物劑量仍待優(yōu)化。

1.9.3德喜曲妥珠單抗

針對(duì)HER2突變NSCLC，ADC藥物表現(xiàn)優(yōu)異。T- DM1的2期籃子試驗(yàn)（57]，ORR44％，PFS 5.0個(gè)月，但研究樣本量較小。更加驚艷的是德喜曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，T-Dxd），治療HER2突變 NSCLC，I期研究最初數(shù)據(jù)ORR72.7％，PFS長達(dá)11.3個(gè)月581，II期研究（DESTINY-Lung01）ORR為55％， PFS為8.2個(gè)月[59]。該藥對(duì)于多個(gè)瘤種的HER2變異有效，已獲批乳腺癌、胃癌、NSCLC多個(gè)適應(yīng)證，引發(fā)ADC研究熱潮，目前國內(nèi)正在進(jìn)行該藥的II期臨床試驗(yàn)，但該藥可能引發(fā)間質(zhì)性肺病安全性問題需要密切關(guān)注。

小結(jié)：目前眾多靶向藥物極大豐富了驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者的治療選擇，得益于精準(zhǔn)治療和全程管理，肺癌治療開始向慢病化的道路邁進(jìn)。然而，NSCLC的靶向治療仍存在諸多問題。首先，耐藥問題仍是未能解決的重大挑戰(zhàn)；其次，腦轉(zhuǎn)移，以及其他藥物難以到達(dá)部位轉(zhuǎn)移灶的治療也是需要突破的攻堅(jiān)點(diǎn)；第三，除EGFR、ALK外，其他少見靶點(diǎn)的藥物療效仍需進(jìn)一步提高，新藥的總生存期仍有待進(jìn)一步隨訪確認(rèn)。此外，藥物的安全性、可及性、經(jīng)濟(jì)性問題也需要納入臨床選擇。現(xiàn)階段仍需要基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)繼續(xù)探索、不斷創(chuàng)新，多學(xué)科討論、多中心合作共同努力、攻堅(jiān)克難，為患者提供最優(yōu)的治療方案。

2免疫治療

免疫逃逸是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征之一，其中免疫檢查點(diǎn)配體與受體結(jié)合抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活化是造成腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素[60]。近年來，ICIs的研發(fā)為肺癌特異性免疫治療帶來革命性突破，靶向PD-1／PD-L1及CTLA-4的ICIs的單藥或聯(lián)合治療逐成晚期肺癌主流一線療法，讓更多晚期患者獲得長期生存機(jī)會(huì)[61-63]。

臨床常見的ICIs包括已獲FDA批準(zhǔn)上市的PD-1抗體（納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗），PD-L1抗體（阿替利珠單抗、度伐利由單抗）及CTLA-4抗體（伊匹木單抗）；此外國產(chǎn)PD-L1／PD-1單抗（如信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、舒格利單抗等）也已于國內(nèi)獲批多項(xiàng)NSCLC治療適應(yīng)證。

2.1納武利尤單抗

納武利尤單抗（nivolumab）是抗PD-1的完全人源化單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4抗體，為首個(gè)國內(nèi)獲批用于NSCLC的ICI。III期CheckMate-017、 CheckMate-057、CheckMate-078研究[64-66]

確立了納武利尤單抗在晚期NSCLC二線中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，F(xiàn)DA及NMPA均已批準(zhǔn)納武利尤單抗用于二線治療含鉑化療失敗的NSCLC。

此外，納武利尤單抗與CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合開啟了雙免疫治療時(shí)代。CheckMate-9LA研究67]比較了納武利尤單抗＋伊匹木單抗聯(lián)合兩周期化療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示雙免疫聯(lián)合化療組較化療組顯著延長mPFS（6.7個(gè)月vs5.0個(gè)月，HR＝0.68）和mOS（15.6個(gè)月vs 10.9個(gè)月，HR＝0.66），2020年FDA據(jù)此批準(zhǔn)納武利尤單抗＋伊匹木單抗＋化療（2周期）一線用于晚期或復(fù)發(fā)NSCLC，但中國暫未批準(zhǔn)其適應(yīng)證。CheckMate-227研究[68]Part1結(jié)果顯示，與化療相比，雙免疫治療組在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)TPS≥1％的患者mOS獲益顯著（17.1個(gè)月vs 14.9個(gè)月，HR＝0.79），CR率提高至5.8％，2020年FDA據(jù)此批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于PD-L1 TPS≥1％的EGFR／ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療。但雙免疫聯(lián)合治療在PD-L1低表達(dá)人群中的療效仍值得進(jìn)一步探索，未來仍需更多的臨床研究予以驗(yàn)證。

以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的方案在早中期NSCLC新輔助治療中也顯示出較好應(yīng)用前景。CheckMate-159研究[69]針對(duì)I～I(xiàn)IIA期可手術(shù)NSCLC患者，以納武利尤單抗作為新輔助治療，MPR率為42.9％。NADIM研究（0）針對(duì)可切除的IIA（N2）期NSCLC，給予化療聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療，術(shù)后納武利尤單抗輔助治療1年，pCR率為71.4％，MPR率為85.36％，降期率為93％，18個(gè)月PFS和OS分別達(dá)81％和91％。

2.2帕博利珠單抗

同樣作為針對(duì)PD-1的IgG4單抗，帕博利珠單抗（pembrolizumab）已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線治療。單藥治療的證據(jù)主要來自KEYNOTE-024，該研究顯示在PD-L1 TPS≥50％且EGFR／ALK野生型晚期NSCLC 患者中，帕博利珠單抗較化療顯著延長PFS（HR＝0.50）和OS（HR＝0.63），且不良反應(yīng)發(fā)生率低。KEYNOTE-042研究[2]將入組標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展至PD-L1 TPS≥1％的患者，

結(jié)果顯示相比于化療，帕博利珠單抗治療顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)19％，但亞組分析提示主要獲益人群為PD-L1 TPS＞50％的患者。NMPA于2019年批準(zhǔn)其一線單藥治療適應(yīng)證，適用于PD-L1 TPS≥1％的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC。

在免疫聯(lián)合治療方面，KEYNOTE-021G（73]首先證實(shí)無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可改善ORR。隨后，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407研究（74-75）分別顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期EGFR／ALK野生型非鱗狀／鱗狀NSCLC的優(yōu)越性，聯(lián)合治療組顯著提高ORR（48.3％ vs 19.9％；57.9％ vs38.4％），并延長PFS（9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR＝0.50；6.4個(gè)月vs4.8個(gè)月，HR＝0.56）和OS（22.0個(gè)月vs 10.6個(gè)月，HR＝0.60；15.9個(gè)月vs11.3個(gè)月，HR＝0.64）。KEYNOTE-407研究中國擴(kuò)展隊(duì)列結(jié)果提示中國人群數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)保持一致。FDA和NMPA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和鉑類作為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗狀／鱗狀NSCLC一線治療。

此外，KEYNOTE-010研究（76]顯示，在PD-L1表達(dá)陽性NSCLC中，帕博利珠單抗較多西他賽具有更好的OS，基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1％）晚期NSCLC的二線治療。

2.3阿替利珠單抗

阿替利珠單抗（atezolizumab）為PD-L1抑制劑。阿替利珠單抗單藥治療是基于IMpower110研究（]，該研究顯示在PD-L1陽性TC≥50％或陽性IC≥10％亞組中，阿替利珠單抗較化療可顯著改善PFS（HR＝0.63）和OS（HR＝0.59），且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率更低。2021年NMPA批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的檢測方法評(píng)估為PD-L1 TC≥50％或IC≥10％的驅(qū)動(dòng)基因陰性轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療。

在聯(lián)合治療方面，IMpower150研究（78）顯示阿替利珠單抗的加入可延長mPFS（8.3個(gè)月vs6.8個(gè)月，HR＝0.62）及mOS（19.2個(gè)月vs14.7個(gè)月，HR＝0.78），ORR 提升至63.5％，亞組分析顯示，EGFR／ALK突變及肝轉(zhuǎn)移人群中更具優(yōu)勢，基于此，F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇＋卡鉑一線治療的適應(yīng)證。IMpower130研究9]顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇＋卡鉑一線治療EGFR及ALK陰性晚期NSCLC，相比于單純化療可延長mPFS（7.0個(gè)月vs 5.5個(gè)月，HR＝0.64）和mOS（18.6個(gè)月vs13.9個(gè)月，HR＝0.79），據(jù)此FDA也批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇＋卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗用于無EGFR及ALK突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療。IMpower132研究80]則顯示與單純化療相比，阿替利珠＋培美曲塞＋鉑類聯(lián)合治療延長mPFS（7.7個(gè)月vs 5.2個(gè)月，HR＝0.56），NMPA于2021年6月批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于EGFR／ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC一線治療。

Impower133研究8證實(shí)相比于化療，一線化療聯(lián)合阿替利珠單抗可提高ES-SCLC患者mPFS（4.3個(gè)月vs5.2個(gè)月）和mOS（10.3個(gè)月vs12.3個(gè)月），且毒副作用可耐受，據(jù)此，阿替利珠單抗與依托泊苷＋卡鉑聯(lián)合獲批用于ES-SCLC的一線治療，標(biāo)志著SCLC進(jìn)入免疫治療時(shí)代。

阿替利珠單抗在早中期NSCLC治療領(lǐng)域也嶄露頭角，IMpower010研究（2）針對(duì)接受完全性切除手術(shù)和最多4個(gè)周期順鉑化療后的IB～I(xiàn)IA期NSCLC患者給予阿替利珠單抗輔助治療，結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1TC≥1％的II～I(xiàn)A期人群，阿替利珠單抗輔助治療延長中位DFS（未達(dá)到vs 35.3個(gè)月，HR＝0.66，P＝0.004），24個(gè)月DFS 率為74.6％，基于此，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于II～I(xiàn)IA期PD-L1TC≥1％且接受根治性手術(shù)及含鉑雙藥化療后的輔助治療。

2.4度伐利尤單抗

度伐利尤單抗（durvalumab）為針對(duì)PD-L1的完全人單克隆抗體。PACIFIC研究[83]是一項(xiàng)針對(duì)不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化療后，予以度伐利尤單抗鞏固治療對(duì)比安慰劑的II期研究，結(jié)果顯示同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的mPFS顯著優(yōu)于安慰劑組（16.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR＝0.52），且度伐利尤單抗鞏固治療組的DCR、疾病DoR、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間均顯著優(yōu)于對(duì)照組，基于此，2018年FDA批準(zhǔn)其用于局部晚期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。隨后公布的生存數(shù)據(jù)顯示，和對(duì)照組相比，度伐利尤單抗具有更優(yōu)的2年生存率（66.3％vs 55.6％，P＝0.0025），但在不良反應(yīng)方面，度伐利尤單抗組因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷率要高于對(duì)照組。NMPA于2019年12月批準(zhǔn)度伐利尤單抗國內(nèi)上市，用于同步放化療后未進(jìn)展的不可切除的III期NSCLC的鞏固治療。

2.5卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗（camrelizumab）為我國自主研發(fā)的抗PD-1人源化單克隆抗體?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療（培美曲塞＋卡鉑）對(duì)比化療一線治療晚期／轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期CameL研究4顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞十卡鉑組相比單純化療組顯著延長PFS（11.3個(gè)月vs8.3個(gè)月，HR＝0.60）和OS（27.9個(gè)月vs20.5個(gè)月，HR＝0.73）。Camel-sq研究[85]則顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著提高ORR（64.8％vs 36.7％，HR＝0.60），并延長PFS（8.5個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR＝0.37）?；贑ameL／CameL-sq研究結(jié)果，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑用于EGFR／ALK陰性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移非鱗狀／鱗狀NSCLC一線治療適應(yīng)證。此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在II期研究6]中顯示出腫瘤活性，ORR為30.9％，mPFS為5.7月，mOS為15.5月。

2.6信迪利單抗

信迪利單抗（sintilimab）為另一款我國自主研發(fā)的PD-1單抗。ORIENT-11研究[87]顯示信迪利單抗聯(lián)合化療相比化療組顯著延長PFS（8.9個(gè)月vs5.0個(gè)月，HR＝0.482），基于此，NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞＋卡鉑用于驅(qū)動(dòng)基因陰性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC一線治療。而基于ORIENT-12研究（88），NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類藥物用于驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療，為晚期鱗狀NSCLC的聯(lián)合治療提供了新選擇，該研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可延長PFS（5.5個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR＝0.536）。JCSE01.10研究]則針對(duì)可切除的IA～I(xiàn)IIB期NSCLC 患者，給予信迪利單抗作為新輔助治療，pCR率為16.2％，MPR率為40.5％。顯示出較好的應(yīng)用前景，但尚需總生存數(shù)據(jù)支持。

2.7替雷利珠單抗

替雷利珠單抗（tislelizumab）為人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體，是目前獲批適應(yīng)證最多的國產(chǎn)PD-1單抗。RATIONALE 307研究[90]探索了替雷利珠單抗一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療較化療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低52％，mPFS 7.6個(gè)月，ORR高達(dá)75％。RATIONALE 304[9為一線治療晚期非鱗狀NSCLC的II期研究，相較于化療組，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低44％，mPFS延長至9.7個(gè)月，ORR達(dá)57.4％，較化療提升55％，DoR較化療組提升42％?；赗ATIONALE 307／304研究，NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于EGFR／ALK陰性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。替雷利珠單抗在后線治療的研究中也取得佳績，RATIONALE 303研究[92]顯示替雷利珠單抗單藥治療晚期二／三線NSCLC顯著延長mOS（17.2個(gè)月vs11.9個(gè)月，HR＝0.64），NMPA已批準(zhǔn)替雷利珠單抗單藥二線治療非鱗癌NSCLC。替雷利珠單抗在圍手術(shù)期治療這一熱點(diǎn)領(lǐng)域也未缺席，RATIONALE 315研究為評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)照化療用于NSCLC圍術(shù)期（新輔助／輔助治療）的研究，主要終點(diǎn)為獨(dú)立中心病理實(shí)驗(yàn)室盲審評(píng)估的MPR、獨(dú)立盲態(tài)中心審閱評(píng)估的EFS。此外，對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療和單純化療一線治療ES-SCLC的RATIONALE 312研究也在積極開展。

2.8舒格利單抗

舒格利單抗（sugemalimab）為首款獲批上市“中國制造”的PD-L1單抗。III期臨床研究GEMSTONE-301研究4開拓性地將免疫治療擴(kuò)展到序貫放化療人群中，結(jié)果顯示對(duì)于同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、不可切除的皿期NSCLC患者，與安慰劑組相比舒格利單抗鞏固治療顯著改善PFS，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡風(fēng)險(xiǎn)35％（HR＝0.65）。GEMSTONE-302研究95]旨在評(píng)估舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑對(duì)比單純化療用于驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線治療的療效和安全性，結(jié)果顯示舒格利單抗聯(lián)合化療可顯著提高ORR（61.4％vs39.2％），并延長PFS（9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR＝0.48）和OS（22.8個(gè)月vs 17.7個(gè)月，HR＝0.67），該研究實(shí)現(xiàn)了鱗癌和腺癌的全覆蓋，據(jù)此，NMPA批準(zhǔn)舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞／紫杉醇和卡鉑用于EGFR／ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀／鱗狀NSCLC的一線治療。

小結(jié)：免疫治療已經(jīng)徹底改變肺癌的治療格局，免疫單藥治療成為PD-L1高表達(dá)NSCLC人群一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，且已成為NSCLC二線治療的基石；免疫聯(lián)合治療進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了全人群的覆蓋，免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合化療和抗血管生成治療、雙免疫聯(lián)合治療均已成為晚期肺癌一線治療可選的治療策略；此外，免疫治療在早期肺癌圍手術(shù)期的應(yīng)用也有可觀進(jìn)展，開啟了免疫治療新征程。目前，免疫治療仍然是肺癌治療領(lǐng)域炙手可熱的研究熱點(diǎn)，除了上述ICIs外，臨床前研究已發(fā)現(xiàn)一系列新興的免疫檢查點(diǎn)（如TIGIT、LAG3、TIM3、VISTA 等），相應(yīng)的新型免疫靶點(diǎn)抑制劑層出不窮，此外，可同時(shí)靶向腫瘤免疫環(huán)節(jié)中關(guān)鍵分子的雙／三特異型抗體以及癌癥疫苗等新型免疫藥物的研發(fā)也將進(jìn)一步助力免疫治療在肺癌領(lǐng)域的發(fā)展。

3抗血管生成藥物

肺癌是一種高度血管化的腫瘤，抑制腫瘤新生血管生成已被證實(shí)是一種有效且極具前景的治療選擇，VEGF信號(hào)通路在血管生成中起重要作用，抑制該通路是腫瘤治療的關(guān)鍵[96-97]，目前研發(fā)的抗血管生成藥物主要包括結(jié)合VEGF的單克隆抗體（如貝伐珠單抗），結(jié)合VEGF受體胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的抑制劑（如安羅替尼）及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。

3.1貝伐珠單抗

貝伐珠單抗（bevacizumab）為人源化單克隆抗體，主要通過與VEGF-A相結(jié)合，阻止其與VEGFR的相互作用，從而抑制VEGF信號(hào)通路激活，使異常新生血管正?；⒖稍鰪?qiáng)其他抗腫瘤藥物的療效，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線治療的血管生成抑制劑。由于貝伐單抗在治療肺鱗癌時(shí)出血事件的發(fā)生率明顯增加，故只可用于非鱗狀NSCLC的治療。

貝伐珠單抗與化療、EGFR-TKI及免疫治療等的聯(lián)合治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。在與化療聯(lián)合方面，ECOG4599研究8]證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療IB～I(xiàn)V期非鱗NSCLC較單純化療延長2個(gè)月PFS。AVAiL研究[99]顯示不同劑量組貝伐珠單抗治療在PFS及ORR上均有顯著獲益，但并未轉(zhuǎn)化成OS優(yōu)勢。在中國人群開展的BEYOND研究100]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合組較單純化療組顯著延長mPFS，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降，mOS延長至24.3個(gè)月，并顯著提高ORR和DCR，不良反應(yīng)可耐受。基于國內(nèi)真實(shí)世界研究結(jié)果，2018年NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療方案。在與免疫治療聯(lián)合方面，Impower150研究8]展示出免疫與抗血管生成聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)，隨后，眾多研究開始探索驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC一線“去化療”模式，并為后續(xù)“免疫＋抗血管生成”作為驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)巳耗退幒笾委熖剿髂Ｊ教峁┝朔较?。而?duì)于EGFR突變型NSCLC，EGFR和VEGF通路的雙重阻斷治療也得到臨床數(shù)據(jù)的[101]支持，II期JO25567研究顯示，對(duì)于EGFR突變晚期NSCLC患者，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療較單用厄洛替尼相比，PFS顯著延長（16.0個(gè)月vs9.7個(gè)月）。隨后的皿期NEJ026研究102]顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療組PFS顯著延長，奠定了“A＋T”模式作為晚期EGFR突變?nèi)巳阂痪€優(yōu)選的基礎(chǔ)。

3.2安羅替尼

鹽酸安羅替尼（anlotinib）是一種新型的針對(duì)腫瘤血管生成和增殖信號(hào)的多靶點(diǎn)TKI，其主要靶點(diǎn)包括酪氨酸激酶受體、VEGFR（1～3）、EGFR、FGFR（1～4）、 PDGFR（α／β）、干細(xì)胞因子受體。三線治療的III期ALTER0303研究[103]安羅替尼較安慰劑能夠顯著延長PFS（5.4個(gè)月vs1.4個(gè)月，P＜0.0001）和OS（9.6個(gè)月 vs6.3個(gè)月，P＝0.0018）。NMPA已于2018年5月批準(zhǔn)安羅替尼的三線適應(yīng)證，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

3.3重組人血管內(nèi)皮抑制素

重組人血管內(nèi)皮抑制素（Endostar，恩度）是我國學(xué)者自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型抗血管生成靶向藥物，也是全球首個(gè)上市的血管內(nèi)皮抑制素類藥物。2005年CFDA批準(zhǔn)恩度用于晚期NSCLC患者的治療，上市多年來在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，其在晚期NSCLC患者中的療效和安全性均得到了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。目前，恩度聯(lián)合不同方案化療已成為中國晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。此外，恩度的泛靶點(diǎn)抗血管生成作用可通過重塑腫瘤微環(huán)境，從而增加放療及免疫治療敏感性，目前恩度＋化療＋免疫的“三聯(lián)”治療模式也在積極探索之中。

小結(jié)：近年來，晚期肺癌治療格局迅速發(fā)展變化，但抗血管生成治療貫穿始終，且與每種治療都顯示出協(xié)同效應(yīng)，在不同人群（病理分型、分子分型）以及同一人群不同治療階段（一線、跨線、后線）均有獲益，但其廣泛的受益面也使得我們需進(jìn)一步探討最佳給藥及聯(lián)合治療模式，以及在不同亞組人群及不同治療階段的最佳排兵布陣方案；轉(zhuǎn)化研究發(fā)掘新型治療及耐藥靶點(diǎn)以及療效生物標(biāo)志物等將為抗血管生成治療的進(jìn)一步精準(zhǔn)優(yōu)化打下基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2022-09-06）