新型抗腫瘤藥治療肝癌的研究進(jìn)展

祝桂琦 史穎 弘樊嘉

通信作者：樊嘉，中國科學(xué)院院士。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長，復(fù)旦中山廈門醫(yī)院院長。上海市肝病研究所所長、上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所所長、復(fù)旦大學(xué)器官移植中心主任、復(fù)旦中山腫瘤防治中心主任。國家癌癥中心肝癌質(zhì)控專家委員會(huì)主任委員。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長。中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肝臟外科醫(yī)師委員會(huì)主任委員。CSCO副理事長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事、FACS、ASCO、SSO?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017、2019）》、《原發(fā)性肝癌診療指南（2022）》編寫專家委員會(huì)主任委員。

從事肝腫瘤外科臨床診療與基礎(chǔ)研究三十余年，提出我國肝癌肝移植適應(yīng)證“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”。發(fā)表SCI論著575篇，其中以第一作者和通信作者發(fā)表包括：Cell（2篇）、Nature、Lancet Oncology、Cancer Discovery、Cancer Cell，Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology、Gut等論著191 余篇，單篇最高他引1105次。作為第一完成人獲教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2016），國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（2012、2008）；作為主要參與者曾獲2項(xiàng)國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)（2015、2020）和1項(xiàng)國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（2006）。近年來承擔(dān)國家科技支撐計(jì)劃等國家及省部級(jí)課題30余項(xiàng)。榮獲：談家楨獎(jiǎng)（2016）、何梁何利科技進(jìn)步獎(jiǎng)（2016）、吳階平—保羅楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)（2016）、中國醫(yī)師獎(jiǎng)（2016）、全國十佳優(yōu)秀科技工作者（2012）、全國十大我最喜愛的健康衛(wèi)士（2012）、上海市勞模（2010）、全國勞模（2010）、世界杰出華人醫(yī)師霍英東獎(jiǎng)（2020）等榮譽(yù)稱號(hào)。

摘要：原發(fā)性肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌）是臨床常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、預(yù)后差、死亡率高的特點(diǎn)，其發(fā)病率和死亡率均在全球惡性腫瘤中的排名前列。肝癌的高度異質(zhì)性影響腫瘤的進(jìn)展及治療反應(yīng)。由于大多數(shù)肝癌患者確診已是晚期，系統(tǒng)治療成為主要的治療選擇。索拉非尼是2007年推出的第一種多激酶抑制劑，且是之后十多年來唯一可供肝癌患者選擇的靶向藥物。直到2017年，另一種多激酶抑制劑侖伐替尼獲批肝癌一線系統(tǒng)治療。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已經(jīng)成為許多實(shí)體腫瘤（包括肝癌）有效的治療方法。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究表明這些ICIs已被證明在治療晚期HCC方面具有療效。目前，許多晚期肝癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這將給晚期肝癌患者的治療帶來持續(xù)的變化，并提高患者的生存率。本文總結(jié)了目前肝癌系統(tǒng)治療的主要藥物，討論了目前在臨床試驗(yàn)中的潛在藥物可能，并討論了今后肝癌系統(tǒng)治療的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞癌 系統(tǒng)治療 酪氨酸激酶抑制劑 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

中圖分類號(hào)：R735.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0159—09

引用本文祝桂琦，史穎弘，樊嘉，新型抗腫瘤藥治療肝癌的研究進(jìn)展［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：159—167．

Research progress of new anti-tumor drugs for hepatocellular carcinoma

ZHU Guiqi，SHIYinghong，F(xiàn)AN Jia

（Department of Liver Surgery &Transplantation，ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai 200030，China）

ABSTRACT Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common maligmant tumors in clinic. It has the characteristics of high incidence rate，poor prognosis and high mortality.Its incidence rate and mortality rate are among the top in the global malignant tumors.The high heterogeneity of HCC affects the tumor progression and therapeutic response.Because most patients with liver cancer have been diagnosed as advanced，systematic treatment has become the main treatment option. Sorafenib is the first multi kinase inhibitor launched in 2007， and is the only targeted drug that can be selected by patients with liver cancer for more than ten years.Until 2017， another multikinase inhibitor， ranvartinib， was approved for first-line systematic treatment of liver cancer.Inaddition，immunocheckpointinhibitors（ICIs）have become an effective treatment for many solid tumors （including liver cancer）. A number of large clinical trials have shown that these ICIs have proven to be effective in the treatment of advanced HCC. At present，many clinical trials of advanced liver cancer are in progress，which will bring continuous changes to the treatment of patients with advanced liver cancer and improve the survival rate of patients. This article summarized the main drugs for systematic treatment of liver cancer，discussed the potential drugs in clinical trials at present，and discussed the development direction of systematic treatment of liver cancer in the future.

KEY WORDS hepatocellular carcinoma;systemic therapy; multikinaseinhibitors;immunocheckpoint inhibitors

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）占所有肝臟惡性腫瘤的90%[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2018年報(bào)告，肝癌是全球第六大最常見癌癥，也是所有癌癥死亡的第四大原因，占癌癥死亡的8.2%（2。據(jù)報(bào)道，80%～90%的肝癌病例發(fā)生在慢性肝?。╟hronicliver disease， CLD）中。這可歸因于多種病因風(fēng)險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素可分為七大類：嗜肝病毒，如HBV， HCV和HDV；脂肪肝，無論是酒精性還是非酒精性；遺傳及相關(guān)因素；生活方式因素（飲酒、吸煙和飲食因素）；環(huán)境毒素（例如黃曲霉毒素和受污染的水）；代謝性疾?。ㄌ悄虿『头逝郑?；以及其他因素等2]。在過去的10年中，幾種治療方式已證明對(duì)肝癌有積極影響。這些治療方式分為外科治療（surgical therapy， ST）（切除、冷凍消融和肝移植）和非外科治療（nonsurgical therapy， NST）， 可針對(duì)肝臟（即經(jīng)皮乙醇注射、射頻/微波消融、經(jīng)動(dòng)脈栓塞、放射治療）或全身（化療、分子靶向治療和免疫治療）（25。肝癌的治療涉及到一個(gè)復(fù)雜的決策過程，這取決于腫瘤負(fù)擔(dān)（肝癌病灶總數(shù)、最大靶病變直徑和所有靶病變的總直徑）、轉(zhuǎn)移程度、肝功能失代償程度、合并癥和癌癥相關(guān)癥狀，以及患者對(duì)控制病情的意愿（）。近年來，肝癌的系統(tǒng)治療獲得了飛速發(fā)展，治療藥物的選擇及方案用于一線、二線等治療。在這篇綜述中，我們將討論針對(duì)肝癌治療中的最新藥物治療研究進(jìn)展及相關(guān)的機(jī)制。

1肝癌多學(xué)科治療的發(fā)展

既往肝癌早期診斷較困難，就診時(shí)肝癌大多已發(fā)展至晚期，療效極不滿意（1。近年來，由于B超、CT、MRI等影像技術(shù)的發(fā)展、外科技術(shù)的提高及新技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)肝癌的診斷、治療的水平有了很大的提高。原發(fā)性肝癌的治療由早期的有限選擇，發(fā)展為包括手術(shù)治療、局部治療、放療、化療、免疫治療、基因治療及中醫(yī)中藥等的綜合治療。通過對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展分子遺傳模式的研究人們對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)由早期的單一疾病發(fā)展為基因水平的認(rèn)識(shí)，對(duì)肝癌的治療也由過去的單一療法發(fā)展為包括系統(tǒng)治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合療法。筆者接下來將簡要闡述肝癌系統(tǒng)治療的歷史和發(fā)展。

2肝癌靶向治療的進(jìn)展

在過去的幾十年里，分子生物學(xué)的發(fā)展使我們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的分子機(jī)制有了更深入的了解（9，這為開發(fā)新的分子靶向藥物提供了機(jī)會(huì)，這些靶向藥物可以抑制肝癌中失調(diào)分子的異常，而且這也成為治療肝癌的重要手段之一[10121。目前，許多臨床試驗(yàn)正在尋找肝癌中作用于生長因子受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的小分子藥物，比如這些通路參與細(xì)胞分化（如Wnt）、增殖（如EGF、 IGF， HGF/C-MET、 RAF/MEK/ERK）、生存（如AKT/m-TOR）、血管生成（如VEGF、 PDGF、FGF），并有助于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。肝癌的靶向治療提供了潛在的分子靶標(biāo)。靶向治療藥物具備靶向性、安全性、方便性等優(yōu)點(diǎn)，以下是肝癌中確定的分子靶點(diǎn)和目前用于臨床或正在研究的靶向治療藥物（9，13-15]

2.1抗血管生成藥物

由于血管生成在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，比如最重要的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor， VEGF）以及其他的血管生成途徑，因此開發(fā)有效的抗血管生成藥物是目前抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一[9.13-15]

2.1.1索拉非尼

抗血管生成的多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinaseinhibitor， TKI）是第一個(gè)靶向的系統(tǒng)性治療，于2007年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌。索拉非尼通過阻斷生長因子的各種受體酪氨酸激酶（包括VEGF、PDGF和c-Kit）來顯示其抗腫瘤活性，從而抑制Raf/MEK/ERK 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。SHARP和Oriental的兩項(xiàng)全球I期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示出索拉非尼能顯著提高不可切除和晚期肝癌患者的總體生存率[9.16-17）。與索拉非尼相比，舒尼替尼、厄洛替尼、布立尼布等小分子TKI均未顯示明顯的臨床獲益。

2.1.2多納非尼

多納非尼是一種氛代索拉非尼衍生物，一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放、平行對(duì)照的I-I期臨床試驗(yàn)，將其與作為不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者的一線治療藥物的索拉非尼進(jìn)行了比較[18]，發(fā)現(xiàn)多納非尼組的中位總生存期（overall survival， OS）與對(duì)照組相比顯著改善（12.1個(gè)月vs 10.3個(gè)月； HR 0.831， P=0.0245），在意向治療人群中也觀察到了較好的OS結(jié)果。嚴(yán)重不良反應(yīng)（adverse events， AEs）的發(fā)生率在試驗(yàn)組中明顯較低（38% vs 50%； P=0.0018）[18），因此，多納非尼對(duì)這些患者來說是具有潛力的一線治療藥物。

2.1.3侖伐替尼

10余年來，索拉非尼一直是FDA批準(zhǔn)的治療晚期、不能切除的肝癌的唯一一線治療藥物。侖伐替尼是一種VEGF1-3受體、FGF1-4受體、PDGFa受體、RET和KIT的多激酶抑制劑[19]，在I期研究中發(fā)現(xiàn)侖伐替尼對(duì)不可切除肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma， uHCC）有良好的臨床療效和安全性。REFLECT試驗(yàn)（NCT01761266）是一項(xiàng)多中心隨機(jī)的非劣效性I期試驗(yàn)[20-21]，證實(shí)侖伐替尼在總體生存率方面非劣于索拉非尼，而無進(jìn)展生存率及客觀緩解率更優(yōu)。

2.1.4瑞戈非尼

瑞戈非尼是與索拉非尼結(jié)構(gòu)相似的多激酶抑制劑。瑞戈非尼抑制VEGFR2/3、PDGFR， FGFR-1、 Kit、 Ret和B-Raf[22]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、I期臨床試驗(yàn)（RESORCE 試驗(yàn)， NCT01774344）（22，在索拉非尼治療失敗后使用瑞戈非尼與安慰劑作為二線治療的對(duì)比中，發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼的安全性與對(duì)照組相當(dāng)?；赗ESORCE試驗(yàn)（221數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞戈非尼作為治療肝癌的二線治療方案。未來的試驗(yàn)正在探索瑞戈非尼與其他全身性藥物的聯(lián)合應(yīng)用，希望能夠作為對(duì)不能連續(xù)耐受索拉非尼和瑞戈非尼的患者的三線治療（22）。

2.1.5卡博替尼

卡博替尼是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGFR1-3、 MET 和AXL。對(duì)服用索拉非尼無效的uHCC應(yīng)用卡博替尼的雙盲I期臨床試驗(yàn)（NCT01908426）[23-24）。研究表明，與安慰劑組相比，卡博替尼組的中位OS明顯延長（10.2個(gè)月vs 8.0個(gè)月， P=0.005），卡博替尼組與安慰劑組的平均PFS分別為5.2個(gè)月和1.9個(gè)月[23）?？ú┨婺峤M少數(shù)患者可出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)，包括肝功能衰竭、門靜脈血栓形成、肝腎綜合征和肺栓塞[24]。

根據(jù)上述試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，2019年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼作為曾接受索拉非尼治療進(jìn)展的晚期肝癌患者的二線治療方案。

2.2靶向細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞膜的非酪氨酸激酶抑制劑

一系列非酪氨酸激酶受體位于細(xì)胞膜上，如轉(zhuǎn)化生長因子-B （transforming growth factor-B， TGF-B）受體， 一種絲氨酸/蘇氨酸激酶受體[25]。已經(jīng)在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)TGF-B信號(hào)通路的失調(diào)與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和癌癥進(jìn)展相關(guān)（26]。因此，阻斷這一途徑可能是治療HCC的可行策略?；诖?， Galunisertib （LY2157299）是一種具有潛在抗癌活性的TGF-B1受體1型（TGFBR1）的小分子括抗劑（27）。Galunisertib特異性結(jié)合TGFBR1的激酶結(jié)構(gòu)域，阻止TGF-B介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活。這可能會(huì)抑制過度表達(dá)TGF-B的腫瘤細(xì)胞的增殖[28]。正如一項(xiàng)】期研究中報(bào)道該藥物作為二線藥物對(duì)甲胎蛋白（AFP）基線水平較低的晚期HCC患者治療有效[。至于不良反應(yīng)方面，疲勞（33.6%）、貧血（25.5%）、外周水腫（22.8%）和腹痛（21.5%）是最常見的AEs。中性粒細(xì)胞減少癥（2.7%）是最常見的3/4級(jí)AEs [291

此外，位于細(xì)胞膜中的許多糖蛋白有希望成為新的治療靶點(diǎn)。例如， Endoglin （CD105）是TGF-B的協(xié)同受體，參與了腫瘤血管生成、炎癥和纖維形成（30]。一些研究評(píng)估了抗CD105單克隆抗體（TRC105）的作用，證明了其抑制腫瘤血管生成的能力[3。并且與索拉非尼聯(lián)合治療HCC的客觀緩解率（ORR）顯著（25%）。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.8個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月。事實(shí)上，關(guān)于該藥物的一項(xiàng)多中心I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以此更好地評(píng)估這種效果。

2.3靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的藥物

許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可能在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。例如，文獻(xiàn)中廣泛報(bào)道PI3K/AKT/mTOR 和Ras/Raf/MAPK途徑與血管侵襲、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和索拉非尼耐藥有關(guān)[25，32]。因此，已有不少靶向細(xì)胞內(nèi)通路的新藥研究。比如， SF1126抑制PI3K/BRD4和Ras/Raf/MAPK通路[33]，對(duì)其作為單藥及與索拉非尼聯(lián)用進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性（32]。至于mTOR抑制劑，在一項(xiàng)隨機(jī)、多中心I期試驗(yàn)中，對(duì)依維莫司作為單藥或與索拉非尼聯(lián)合用藥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)盡管依維莫司具有逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥性的能力，但生存益處并不顯著（34]。EVOLVE-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期研究，針對(duì)在索拉非尼治療期間或之后進(jìn)展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥贖CC患者（n=362），與安慰劑組（n=184）相比35]。2組間OS無顯著差異（7.6個(gè)月vs 7.3個(gè)月； P=0.68）。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為3.0和2.6個(gè)月（HR=0.93）。實(shí)驗(yàn)組的嚴(yán)重AEs發(fā)生率更高（分別為70.9%和52.2%）。依維莫司最常見的3/4級(jí)AEs包括貧血、乏力和食欲下降（35）。

Selumetinib和Refametinib是MEK抑制劑，已被證明在晚期HCC的治療中與索拉非尼具有協(xié)同作用。Selumetinib表現(xiàn)出15%的 ORR，最常見的AEs是腹瀉、皮疹和高血壓（36）。作為單一藥物，Refametinib的ORR為0%， DCR為56.3%。 OS為5.8個(gè)月， PFS為1.9個(gè)月（37）。瑞法替尼和索拉非尼聯(lián)合用藥的ORR為6.3%，疾病控制率（DCR）為43.8%， OS為12.7個(gè)月，PFS為1.5個(gè)月。疲勞、高血壓和痤瘡樣皮疹是最常見的AEs （37）

2.4 MLN4924

MLN4924是NEDD8激活酶（NAE-1）的小分子抑制劑。NAE-1在蛋白質(zhì)類泛素化修飾中起著至關(guān)重要的作用，類泛素化修飾是造成索拉非尼耐藥的原因之一，且據(jù)報(bào)道在各種類型的癌癥中被異常激活。類泛素化修飾是泛素樣蛋白NEDD8與其靶蛋白結(jié)合的過程。蛋白質(zhì)在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）中通過三個(gè)步驟被靶向降解，這三個(gè)步驟涉及3種酶：①泛素激活酶（E1）通過ATP加成將泛素激活為泛素腺昔酸；②泛素腺昔酸然后通過形成硫酯鍵轉(zhuǎn)移到泛素轉(zhuǎn)移酶（E2）上；③第三種酶，泛素連接酶（E3），刺激泛素從E2轉(zhuǎn)移到底物的賴氨酸殘基（38）。這個(gè)級(jí)聯(lián)中的第三種酶（泛素連接酶）屬于被稱為cullin-RING連接酶（CRLs）的連接酶大家族[39。為了激活CRLs，這些酶需要NEDD8通過（NAE）與cullin蛋白共價(jià)結(jié)合（40）。因此，小分子抑制NAE會(huì)抑制CRL介導(dǎo)的UPS。在HCC中，NEDD8和NAE1兩種蛋白的類泛素化成分高表達(dá)，與患者的低存活率有關(guān)。據(jù)報(bào)道，單獨(dú)的MLN4924顯著抑制HCC細(xì)胞的存活，增加調(diào)亡，并降低其遷移能力。而且，體外，和體內(nèi)試驗(yàn)均證明MLN4924與索拉非尼聯(lián)用似乎對(duì)治療HCC有協(xié)同作用。體外試驗(yàn)顯示，低濃度的MLN4924顯著增加了對(duì)細(xì)胞增殖和遷移的抑制，并增強(qiáng)了索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。體內(nèi)試驗(yàn)（異種移植小鼠HCC模型）證實(shí)， MLN4924通過上調(diào)cullin-RING E3泛素連接酶及其底物（p21、p27、IKBA和Deptor），增加了索拉非尼的抗腫瘤功效。這些結(jié)果綜合起來表明，MLN4924與索拉非尼的聯(lián)合治療似乎對(duì)HCC有協(xié)同作用[4]。

2.5木犀草素

木犀草素是一種類黃酮，天然存在于各種蔬菜中。研究發(fā)現(xiàn)木犀草素涉及與癌癥相關(guān)的多種通路。據(jù)報(bào)道，它會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、抗血管生成效應(yīng)和細(xì)胞周期停滯[42-44]。木犀草素還與蛋白激酶抑制和氧化還原調(diào)節(jié)相關(guān)，反映了其促調(diào)亡的性質(zhì)（45]。此外，木犀草素還可通過刺激凋亡信號(hào)通路和抑制細(xì)胞存活通路，增加癌細(xì)胞對(duì)治療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感度[4648]。一項(xiàng)研究探索了索拉非尼與木犀草素聯(lián)合治療的效果。結(jié)果表明，聯(lián)合療法協(xié)同誘導(dǎo)HCC細(xì)胞系的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡。凋亡細(xì)胞群的高數(shù)量以及胱天蛋白酶的激活證明了調(diào)亡增強(qiáng)。從機(jī)理上來說，聯(lián)合兩種化合物會(huì)上調(diào)JNK的磷酸化形式，JNK抑制劑SP600125有效地減少了聯(lián)合治療引起的細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明索拉非尼和木犀草素聯(lián)合療法具有協(xié)同殺傷人HCC細(xì)胞的效果[49]。

2.6 SC-2001

SC-2001是一種小分子，可阻斷抗調(diào)亡Bcl-2家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用0。此外，先前報(bào)道稱，在HCC細(xì)胞系中，它能夠增加SHP-1的表達(dá)，并抑制STAT3的磷酸化[H。據(jù)報(bào)道，STAT3通路與化療失敗以及血管生成性、侵襲性和耐藥性克隆的選擇有關(guān)[52-55]根據(jù)索拉非尼抗性HCC細(xì)胞系（SR-1， SR-2和Huh-7）顯示p-STAT3的表達(dá)水平高于敏感細(xì)胞56。一項(xiàng)研究報(bào)道，SC-2001在體外與索拉非尼聯(lián)用時(shí)，對(duì)腫瘤生長具有附加抑制作用。此外，這種組合通過上調(diào)RFX-1和SHP-1克服了索拉非尼耐藥性，導(dǎo)致腫瘤生長抑制且促進(jìn)STAT3去磷酸化。RFX-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在乳腺癌中作為SHP-1表達(dá)的正調(diào)節(jié)因子[57]?；隗w內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果，在帶有索拉非尼抗性HCC細(xì)胞的異種移植物模型和野生型模型中，兩種藥物聯(lián)用時(shí)顯著阻滯了腫瘤生長[5]。

3肝癌免疫治療的進(jìn)展

肝臟中免疫微環(huán)境和非免疫微環(huán)境共同參與肝癌的免疫耐受及應(yīng)答，影響肝癌的發(fā)展與患者預(yù)后。傳統(tǒng)的肝癌治療方案由于無法逆轉(zhuǎn)免疫耐受環(huán)境，免疫系統(tǒng)對(duì)藥物的敏感性不足，療效常不理想[58]。近年來，肝癌免疫治療逐漸成為目前研究的熱點(diǎn)，并在臨床上取得了積極的效果，部分患者在接受免疫治療后生存周期延長，復(fù)發(fā)率降低。常用的免疫治療的方法有免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，（CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗等）、過繼免疫治療（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫）和腫瘤疫苗治療（樹突狀細(xì)胞疫苗、溶瘤病毒疫苗等）（4，6，59]

3.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)分子PD-1是1992年由日本京都大學(xué)的TasukuHonjo教授和他的研究小組首次發(fā)現(xiàn)的。它被命名為程序性死亡受體1（programmed death-1， PD-1），因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)它時(shí)正在尋找誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡的分子。后來發(fā)現(xiàn)它是一種負(fù)性調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的受體。PD-1配體PD-L1和PD-L2也在2000年被發(fā)現(xiàn)（6061]。后來發(fā)現(xiàn)，抑制這一途徑可以通過逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制作用和恢復(fù)固有免疫活性來消除腫瘤，這促使后來在2002年開發(fā)利用這一機(jī)制的抗腫瘤藥物。1995年， James Allison發(fā)現(xiàn)了CTLA-4[601，并發(fā)現(xiàn)抑制其功能導(dǎo)致小鼠腫瘤消失。這種調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活動(dòng)的分子稱為免疫檢查點(diǎn)分子，而抑制這些分子的藥物稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前針對(duì)Nivolumab和Pembrolizumab作為抗PD-1抗體，Avelumab， Durvalumab 和 Atezolizumab 作為抗 PD-L1抗體，以及Ipilimumab 和Tremelimumab作為抗CTLA-4抗體用于肝癌治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（0。

3.1.1 PD-1抗體

Nivolumb是世界上第一個(gè)抗人PD-1的重組人IgG4單克隆抗體。在一項(xiàng)針對(duì)晚期HCC的I/II期試驗(yàn)（Checkmate-040試驗(yàn)）（62）中，其有效率為20%，包括2次完全緩解和67%的疾病控制率。Nivolumab的另一個(gè)獨(dú)特，之處是它的作用持續(xù)存在于應(yīng)答者身上[62]。在那之后，參加試驗(yàn)的人數(shù)增加了。最新結(jié)果在2017年ASCO上公布，一線治療的OS結(jié)果為28.6個(gè)月，二線治療為15.6個(gè)月（d2）。

基于上述I/II階段試驗(yàn)的結(jié)果， Nivolumab被美國FDA指定進(jìn)行優(yōu)先審查，并于2017年9月獲批。Pembrolizumab與Nivolumab一樣，是一種抗人PD-1的重組人IgG4單克隆抗體。在I期試驗(yàn)中對(duì)肝癌進(jìn)行了研究，結(jié)果與Nivolumab （6162]相似。但2項(xiàng)大樣本的I期研究checkmate459、 KEYNOTE-240均未得出陽性結(jié)果，提示Nivolumab 及 Pembrolizumab 單藥療效仍需提升。

3.2系統(tǒng)治療中的聯(lián)合療法

免疫治療單藥對(duì)肝癌的療效并不滿意。有可能的原因是肝臟對(duì)抗原具有相對(duì)較高的生理免疫耐受性，因?yàn)槊庖咭种瞥煞趾鸵蜃尤鏣regs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和IL-35的上調(diào)。另一個(gè)原因是PD-1、TIM-3、 CTLA-4和Raf-1等多種途徑參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展，為突變體肝細(xì)胞的生長建立了一個(gè)難治的免疫耐受性微環(huán)境，從而導(dǎo)致對(duì)單一免疫療法的抵抗。此外，大多數(shù)免疫療法都有嚴(yán)重的劑量依賴性副作用，例如皮疹、腹瀉、肺水腫和細(xì)胞因子風(fēng)暴，這些副作用隨著劑量的增加而表現(xiàn)出來。因此，將多種免疫治療、免疫與靶向、免疫治療與局部治療等的結(jié)合，是聯(lián)合治療的一個(gè)重要方向[5-6）。

3.2.1抗血管生成治療聯(lián)合免疫

TKIs如索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等已用于肝癌的一線和二線治療。它們主要通過抑制VEGF受體（VEGFR-1-3）、血小板源性生長因子（PDGF-a和PDGF-B）、STAT3和激酶級(jí)聯(lián)的各種蛋白質(zhì)來靶向多種激酶。盡管TKIs在臨床試驗(yàn)中有明顯的益處，但耐藥性和上述不良反應(yīng)限制了這些治療方法在少數(shù)患者中的應(yīng)用。此外，VEGF的抗體藥物貝伐單抗等有類似的療效及耐藥問題。此外，TKIs既可減少細(xì)胞周期失調(diào)或腫瘤細(xì)胞凋亡，又可通過誘導(dǎo)缺氧或調(diào)節(jié)代謝等途徑調(diào)節(jié)瘤周免疫細(xì)胞的分子表達(dá)。因此，將免疫治療與TKIs結(jié)合可能是治療HCC的一種有前途的策略。近年來， ICIs與TKIs或抗體藥物聯(lián)合應(yīng)用已成為肝癌治療的一個(gè)熱點(diǎn)。多項(xiàng)類似聯(lián)合治療的研究正在進(jìn)行，部分甚至已經(jīng)獲得了40%～50%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。已發(fā)表的I期的臨床研究，阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗對(duì)比索拉非尼用于晚期肝癌的一線治療，靶向聯(lián)合免疫治療取得了OS及PFS雙終點(diǎn)的陽性結(jié)果。因此NCCN已將此組合療法納入肝癌一線系統(tǒng)治療推薦（65]。國內(nèi)學(xué)者開展ORIENT-32研究使用國產(chǎn)的信迪利單抗（達(dá)伯舒）聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物（達(dá)攸同）的I期研究也獲得了成功，主要研究終點(diǎn)方面，雙達(dá)組合組的OS顯著優(yōu)于索拉非尼組，中位OS在聯(lián)合治療組未達(dá)到，索拉非尼組為10.4個(gè)月；聯(lián)合治療組的PFS也顯著優(yōu)于索拉非尼，中位PFS分別為4.5個(gè)月和2.8個(gè)月（66）

3.2.2雙免疫聯(lián)合治療

在2022年ASCO-GI會(huì)議公布了HIMALAYA III期研究，使用雙免疫的單次高劑量Tremelimumab （CTLA-1單抗）聯(lián)合常規(guī)劑量度伐利尤單抗（PD-L1單抗），3年生存率高達(dá)30.7%，較對(duì)照組提高50%。這些已經(jīng)或者即將成為晚期肝癌的一線方案。但并不是所有的靶免組合均能獲得I期研究的陽性結(jié)果，侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗用于不可切除肝癌的Ib期研究發(fā)表，聯(lián)合治療獲得了高達(dá)46%的客觀緩解率（mRECIST）[67）。但最近默克公司公布了侖伐替尼聯(lián)合派姆單抗對(duì)比侖伐替尼的Leap002研究結(jié)果，并未獲得OS及PFS的陽性終點(diǎn)。另一項(xiàng)名為COSMIC-312（NCT03755791）的I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在既往未接受全身性抗癌治療的晚期肝癌患者中，阿特珠單抗聯(lián)合卡博替尼較單用索拉非尼，患者PFS顯著改善，然而在另一主要終點(diǎn)總生存期上聯(lián)合治療組盡管顯示出了改善趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[68]。由此可見，這些組合的最佳搭檔還在不斷探索中，總體已顯示非常高的治療響應(yīng)，成為肝癌系統(tǒng)治療中最有活力的研究領(lǐng)域。

4系統(tǒng)治療在肝癌多學(xué)科治療中的價(jià)值

肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療過去僅限于晚期患者，而靶向腫瘤血管生成的多激酶抑制劑是開發(fā)新治療方案的主要途徑。在過去的3年里，分子靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICI）試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)為晚期肝癌的一線和二線治療提供了許多新的選擇（59.9]。最值得注意的是，將PD-1途徑的ICI與其他新型藥物或常規(guī)抗癌治療相結(jié)合，可進(jìn)一步提高不同臨床環(huán)境下的治療效果。目前肝癌的系統(tǒng)治療涉及多個(gè)學(xué)科和多種方法，并且可以根據(jù)不同患者的腫瘤生物學(xué)，全身狀況，驅(qū)動(dòng)突變基因的特性來選擇不同方法，筆者所在的醫(yī)院是國內(nèi)建立肝癌多學(xué)科治療的最早單位之一，肝癌多學(xué)科治療的精髓正在于系統(tǒng)治療，而系統(tǒng)治療的關(guān)鍵也正是基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念（70]。

肝癌是一種高異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)主要基于肝功能和腫瘤分期（如Child-Pugh A級(jí)和肝外擴(kuò)散和/或血管侵犯的存在）。然而，其實(shí)很多臨床試驗(yàn)中招募的肝癌患者在腫瘤的生物學(xué)特性上并不一致。因此，最近提出了通過生物標(biāo)志物（例如，基因異常和表達(dá)的蛋白質(zhì)）來優(yōu)化患者選擇（。例如，C-MET的過度表達(dá)被用作Tivantinib試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物[7， RAS被用作MEK抑制劑試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)使用FGF19作為生物標(biāo)志物的FGFR抑制劑的試驗(yàn)[2）。然而，在Tivantinib的II期研究和MEK抑制劑的I期研究的陰性結(jié)果之后（73-74]，這兩種藥物的開發(fā)被中止。在肝癌的靶向及免疫治療中，目前并無可以明確提示療效響應(yīng)的分子標(biāo)志物。單靠基于生物標(biāo)志物選擇的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能不足以克服與HCC試驗(yàn)相關(guān)的困難；其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能更重要，應(yīng)加以改進(jìn)。

此外，隨著新一代組學(xué)技術(shù)對(duì)肝癌多維度、多層次和跨組學(xué)的深度解析，基于轉(zhuǎn)錄組，蛋白質(zhì)組和腫瘤微環(huán)境的分子分型研究也得到快速發(fā)展。由于蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的直接執(zhí)行者，蛋白組學(xué)是尋找分子標(biāo)志物有效方法之一[75]。同時(shí)蛋白組學(xué)也是尋找藥物靶標(biāo)的有效途徑，目前以多激酶抑制劑為主的肝癌靶向藥物以及以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療直接作用靶點(diǎn)均為蛋白質(zhì)。近日，筆者團(tuán)隊(duì)通過蛋白組學(xué)分析比較110例早期肝癌的分子特征，系統(tǒng)揭示了我國早期肝癌的異質(zhì)性，并將其分為S-I ～I(xiàn)3個(gè)亞型。其中S-I亞型高表達(dá)TGF-B等腫瘤增殖相關(guān)蛋白，預(yù)后差； S-II亞型、S-I亞型以WNT、CTNNB1高表達(dá)為特點(diǎn)。在預(yù)后最差的S-I亞型早期肝癌中，留醇氧-乙酰轉(zhuǎn)移酶（sterol 0-acyltransferase， SOATI）高表達(dá)，下調(diào) SOATI 后細(xì)胞質(zhì)膜上膽固醇分布發(fā)生了改變，而且肝癌細(xì)胞的增殖和遷移得到有效抑制[58]。同時(shí)， SOAT1抑制劑avasimibe在人肝癌移植瘤模型中的抑制作用進(jìn)一步表明SOAT1可能成為S-II亞型即Hoshida S1亞型肝癌的新靶標(biāo)。此外，筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)159例乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌進(jìn)行外顯子、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、磷酸化組的多組學(xué)分析，其結(jié)果顯示：肝癌被分為代謝驅(qū)動(dòng)型（S-Mb）、微環(huán)境失調(diào)型（S-Me）以及增殖型（S-Pf）3個(gè)亞型[58]。其中， S-Mb亞型高表達(dá)ACAT1、ADHIA、G6PC等代謝相關(guān)蛋白，提示其保留了部分正常肝功能，預(yù)后最好； S-Pf亞型的腫瘤中高表達(dá)PARP1、TOP2A、PCNA等增殖相關(guān)蛋白，預(yù)后最差； S-Me亞型低表達(dá)CD4、CD8A、S100A12等免疫、炎癥和基質(zhì)相關(guān)蛋白，預(yù)后介于兩者之間。值得注意的是，36例蛋白組分型和轉(zhuǎn)錄組分型歸類不一致肝癌患者的樣本，蛋白分型可以提供更好的預(yù)后分析?；谏鲜鲋袊烁伟┑鞍捉M學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷，腫瘤新抗原負(fù)荷，CD8'T細(xì)胞浸潤，免疫微環(huán)境耐受（ICOS、 OX40、PD-1和LAG3等免疫檢查點(diǎn)豐度）顯著正相關(guān)，提示該類患者可能從免疫治療中獲益。另一方面，CTNNB1突變患者微環(huán)境中表現(xiàn)為免疫豁免型，可能無法從免疫治療中獲益，進(jìn)一步通過肝癌的多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CTNNB1突變與果糖二磷酸醛縮酶A （fructose-1， 6-bisphosphate aldolase; ALDOA）第36位絲氨酸的磷酸化相關(guān)。ALDOA磷酸化通過促進(jìn)無氧糖酵解促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，敲減ALDOA顯著抑制腫瘤增殖。因此，ALDOA可能是CTNNB1突變亞型肝癌的一個(gè)重要潛在治療靶點(diǎn)[58]

中國肝癌的發(fā)病率和死亡率均超過全世界50%。近幾年肝癌藥物治療繼索拉非尼之后，侖伐替尼、瑞戈菲尼、卡博替尼，抗EGFR抑制劑，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為核心的組合療法層出不窮，促進(jìn)肝癌藥物治療的進(jìn)步。但是，由于肝癌的高度異質(zhì)性，上述藥物的整體有效率依然有限，預(yù)測(cè)療效的分子靶標(biāo)依然缺乏。精準(zhǔn)的肝癌分子分型不僅有助于肝癌個(gè)體化診斷與治療的決策、個(gè)性化的藥物治療，而且將極大加深臨床醫(yī)師對(duì)肝癌復(fù)雜性和異質(zhì)性的理解，以便制訂更加精準(zhǔn)、有效的治療策略。肝癌的系統(tǒng)治療需要與新的分子分型體系，臨床病理信息緊密結(jié)合，同時(shí)要結(jié)合精準(zhǔn)的分子標(biāo)志物療效預(yù)測(cè)，才能最大程度地提高肝癌患者生存率。

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（收稿日期：2022-09-27）