硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松對復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病患者肝功能以及免疫功能的影響

李英彬

臨沭縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東臨沂 276700

自身免疫性肝病（AILD）屬于臨床常見疾病，包括多種類型，常見如原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎等，早期缺乏特異性癥狀，可能伴隨脹痛、疲乏、上腹部不適等癥狀，而伴隨著近年來超聲技術(shù)的發(fā)展以及血清學(xué)檢查研究的不斷深入， 該病檢出率不斷提高[1-2]。對自身免疫性肝病，臨床多采用潑尼松治療，近期療效較好，能夠降低患者的病死率，但復(fù)發(fā)率很高。對復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病，則需要積極進(jìn)行維持治療，以控制患者的病情[3]。 硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑， 能夠抑制淋巴細(xì)胞前體的成熟，進(jìn)而起到一定的免疫抑制作用，近年來較多研究指出， 硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療能夠改善自身免疫性肝病患者的預(yù)后， 但對復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病的治療臨床研究文獻(xiàn)仍然較少[4-5]?；诖耍摯窝芯窟x擇醫(yī)院2020 年1—12 月收治的復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病患者90 例，通過隨機(jī)對照，探討了硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病患者90 例為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②近期未采用激素治療；③無遺傳性肝臟疾??；④臨床資料完整；⑤對研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性病變者；②過敏體質(zhì)者；③存在酒精依賴史者；④特殊生理時期如哺乳期、妊娠期者；⑤不同意參與研究者。研究已經(jīng)申報醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為兩組。對照組中男14 例， 女31 例； 年齡29~77 歲， 平均（53.20±11.82）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）∶18~25 kg/m2，平均（21.41±0.85）kg/m2； 包括自身免疫性肝炎40 例，原發(fā)性膽汁性膽管炎15 例。 研究組中男15 例，女30 例；年齡28~75 歲，平均（52.86±11.69）歲；BMI：18~25 kg/m2，平均（21.28±0.91）kg/m2；包括自身免疫性肝炎29 例，原發(fā)性膽汁性膽管炎16 例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 方法

對照組采用潑尼松 （國藥準(zhǔn)字H50020804；規(guī)格：50 mg）治療，口服，第1、2、3、4 周劑量分別控制為60、40、30、20 mg/d， 從第5 周開始調(diào)整為10 mg/d，而后維持該劑量給藥。研究組采用硫唑嘌呤（國藥準(zhǔn)字H33020153；規(guī)格：5 mg）聯(lián)合潑尼松治療。硫唑嘌呤1次/d，口服，50 mg/次。 潑尼松用法用量同對照組。 兩組患者均治療6 個月后。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組臨床療效比較。 顯效：經(jīng)B 超或CT 檢查發(fā)現(xiàn)，患者肝臟病變已經(jīng)明顯改善，癥狀消失；有效：影像學(xué)檢查提示患者的肝臟病變減輕，癥狀改善；無效：未見明顯改善或病情進(jìn)展?？傆行?顯效率+有效率。 ②兩組肝功能指標(biāo)比較，于治療前、治療6 個月后采集患者空腹靜脈血5 mL，在3 000 r/min 下離心10 min，分離血清后采用全自動生化分析儀檢測患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平。③兩組免疫功能比較，指標(biāo)設(shè)定為免疫球蛋白IgA、IgM、IgG。 于治療前后采集患者空腹靜脈血預(yù)處理分離血清后，采用免疫比濁法進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組AST、ALT、TBil 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組AST、ALT、TBil 水平均降低，研究組該指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后TBil（mmol/L）治療前 治療后對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值112.67±19.85 113.54±20.08 0.195 0.846（65.84±17.32）*（51.08±16.90）*3.858<0.001 245.38±22.76 247.85±21.95 0.494 0.622（81.34±20.73）*（65.45±19.62）*3.521 0.001 50.82±11.57 51.34±12.10 0.196 0.845（28.62±7.84）*（20.95±6.95）*4.630<0.001

2.3 兩組患者免疫功能比較

治療前兩組IgA、IgM、IgG 水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，兩組IgA、IgM、IgG 水平均降低，研究組水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s)，g/L]

表3 兩組患者免疫功能比較[（±s)，g/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別IgA治療前 治療后IgM治療前 治療后IgG治療前 治療后對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P 值5.10±1.15 5.04±1.06 0.243 0.809（3.64±0.82）*（2.75±0.70）*5.221<0.001 4.34±1.01 4.22±0.96 0.545 0.588（3.34±0.98）*（2.56±0.73）*4.037<0.001 27.81±5.16 28.20±5.24 0.335 0.738（19.26±3.84）*（12.05±2.17）*10.338<0.001

3 討論

自身免疫性肝病患者由于自身免疫介導(dǎo)攻擊肝膽系統(tǒng)，可造成肝膽系統(tǒng)損傷，好發(fā)于女性患者，可通過特異性血生化檢驗(yàn)、 組織學(xué)檢驗(yàn)等進(jìn)行診斷[7]。由于該病為特異性自身抗原表達(dá)或細(xì)胞、 細(xì)胞漿等導(dǎo)致的自身組織損傷類慢性肝病， 其發(fā)生以及進(jìn)展與機(jī)體的免疫功能紊亂存在密切關(guān)聯(lián)， 故有必要改善免疫系統(tǒng)針對外來抗原所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)， 維持機(jī)體的正常狀態(tài)，以控制患者病情[8-9]。對于自身免疫性疾病，歐洲肝病學(xué)會推薦采用潑尼松進(jìn)行治療，其具有抗炎、免疫抑制作用，能夠有效減輕機(jī)體對炎癥的反應(yīng)，起到免疫調(diào)節(jié)作用，糾正免疫異常現(xiàn)象，可通過減輕B 淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)毒性，緩解肝膽系統(tǒng)的損傷[10-11]。 但臨床研究證實(shí)，對自身像免疫性肝病患者單采用潑尼松長期用藥存在一定不良反應(yīng)， 且仍然有10%~20%的患者會治療失敗，存在一定的復(fù)發(fā)率。而對于復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病患者，常規(guī)采用潑尼松維持治療的效果并不理想， 故需要探討更為理想的治療方案[12-13]。硫唑嘌呤屬于特異性核酸合成抑制劑，能夠抑制脫氧核苷酸的合成過程，可參與細(xì)胞體液免疫反應(yīng)，通過該藥物與潑尼松的聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步增強(qiáng)對嘌呤核苷酸合成的抑制作用， 可調(diào)節(jié)RNA、DNA 合成，下調(diào)T 細(xì)胞以及B 細(xì)胞功能，以緩解患者病情，減輕免疫損傷[14-15]。 而就該次研究結(jié)果來看， 研究組在聯(lián)合采用硫唑嘌呤與潑尼松治療后，總有效率為90.00%，高于對照組（72.50%）（P＜0.05），提示該用藥方案能夠有效提高對復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病的治療效果。 韓丹[16]研究中，觀察組患者在采用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療后， 總有效率為88.46%，高于對照組（73.08%）（P＜0.05），與該次研究一致，證實(shí)了該用藥方案治療復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病的價值。

以往研究指出，肝臟纖維化過程為不可逆的，但近期研究則證實(shí)，肝臟的纖維化屬于高度動態(tài)過程，仍然具有進(jìn)展以及逆轉(zhuǎn)的潛力，且早期肝硬化普遍具有可逆性，如果早期去除損傷刺激，則能夠促使肝臟損害恢復(fù)正常。 該次研究結(jié)果中， 治療后研究組AST、ALT、TBil 水平分別為（51.08±16.90）U/L、（65.45±19.62）U/L、（20.95±6.95）mmol/L，均低于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合使用硫唑嘌呤與潑尼松能夠促進(jìn)患者肝功能的改善。原因在于，通過聯(lián)合使用該兩種藥物，能夠控制炎癥表達(dá)，抑制疾病的活動度，也能夠抑制機(jī)體免疫功能，糾正患者的免疫異常，減少活性氧自由基，故而可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。 那妍等[17]研究中，觀察組在采用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療后，AST、ALT、TBil 水 平 分 別 為 （55.72 ±25.36）U/L、（65.57±29.36）U/L、（23.47±8.53）mmol/L，明顯低于對照組的（70.39±26.39）U/L、（81.44±16.37）U/L、（28.51±6.37）mmol/L（P＜0.05），證實(shí)了該方案對改善患者肝功能的作用。而在免疫功能方面，復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病的發(fā)生與進(jìn)展與多種免疫球蛋白密切相關(guān)，且較多研究證實(shí)該病患者IgA、IgM、IgG 水平明顯升高。而通過聯(lián)合使用硫唑嘌呤與潑尼松治療，硫唑嘌呤的部分代謝產(chǎn)物可結(jié)合Rac GTP 酶（Racl），并抑制鳥嘌呤轉(zhuǎn)換活性，阻斷Racl 多種靶向基因，可激活T 細(xì)胞的凋亡途徑，緩解炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體的免疫狀態(tài)。 該次研究結(jié)果中，治療后研究組IgA、IgM、IgG 水平分別為（2.75±0.70）、（2.56±0.73）、（12.05±2.17）g/L，均低于對照組（P＜0.05），提示該方案能夠下調(diào)機(jī)體的免疫反應(yīng)。 聶柳等[18]研究中，觀察組在采用潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療后，IgG、IgM 水平分別為（12.5±2.0）、（2.7±0.9）g/L，均低于對照組（P＜0.05），與該次研究一致， 證實(shí)了該方案對改善患者免疫功能的作用。

綜上所述， 對復(fù)發(fā)性自身免疫性肝病患者采用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療能夠提高臨床療效， 有利于改善患者的肝功能，并可下調(diào)免疫球蛋白水平，改善免疫反應(yīng)。