己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效研究

劉雪松 李雪 張帥

（遼寧省沈陽(yáng)市沈河區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科 沈陽(yáng) 110065）

臨床上將動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性腦梗死簡(jiǎn)稱為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，指因形成供應(yīng)腦部動(dòng)脈血栓，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄或出現(xiàn)完全閉塞的情況，導(dǎo)致其供血區(qū)局部腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧以及壞死，從而引起局限性神經(jīng)功能障礙。動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成是引起動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的重要病因[1～4]。動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者可出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)等腦局灶性損害癥狀，屬缺血性腦血管病，以老年人多見(jiàn)，高脂飲食、糖尿病、吸煙等人群發(fā)病率較高。臨床上對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者以綜合治療為主，包括藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練治療，改善生活方式，控制合并慢性疾病等[5～7]。常用治療藥物為抗動(dòng)脈粥樣硬化類藥物，比如阿司匹林腸溶片等。合理調(diào)整生活方式，同時(shí)需積極控制治療合并慢性疾病，比如高血壓病、糖尿病等。抗動(dòng)脈粥樣硬化藥主要用來(lái)活血通脈，可抑制膽固醇的結(jié)合，減少該物質(zhì)在血管壁上的沉積，有效預(yù)防和治療高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)偏癱后遺癥。己酮可可堿可用于腦部血循環(huán)障礙、外周循環(huán)障礙、內(nèi)耳循環(huán)障礙疾病及眼部循環(huán)障礙疾病[8]。本研究探討己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效及對(duì)突觸后致密物-95（PSD-95）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至2021 年4 月收治的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者80 例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并皮膚濕疹；合并心肺功能不全；合并腦腫瘤或腦外傷；中途轉(zhuǎn)院或退出研究。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組一般資料對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例） 女（例） 平均年齡（歲） 梗死灶（例）單個(gè) 多發(fā)合并疾?。ɡ└哐獕?冠心病 2 型糖尿病觀察組對(duì)照組t/χ2 P 40 40 21 22 0.050 0.823 19 18 60.25±2.54 60.53±2.65 0.482 0.631 16 17 0.052 0.820 24 23 12 13 0.270 0.874 17 18 11 9

1.2 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療方法。根據(jù)患者的具體情況行控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂、戒煙、減重等治療。并靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物：?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041890）進(jìn)行輔助治療，每日1 次，40 mg/次。另外指導(dǎo)患者服用阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H23021839），每日1 次，首次劑量為300 mg，嚼碎后服用以快速吸收，根據(jù)患者具體情況可適當(dāng)減少用量，每日100～200 mg，共治療4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用己酮可可堿治療。患者取平臥位，己酮可可堿（國(guó)藥準(zhǔn)字H20043828）靜脈滴注，初次劑量設(shè)置為100 mg，于2～3 h 內(nèi)輸完，且注意最大滴速不可超過(guò)100 mg/h。根據(jù)患者個(gè)體化耐受性，每次增加50 mg，但單次用藥量不可超過(guò)200 mg，每日1～2 次。每日最大劑量不應(yīng)超過(guò)400 mg，共治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察兩組臨床療效。臨床療效：痊愈為眩暈等癥狀消失，檢查無(wú)陽(yáng)性體征；顯效為無(wú)眩暈，坐起有輕度不穩(wěn)感；有效為偶有眩暈，但發(fā)作次數(shù)明顯減少；無(wú)效為眩暈癥狀及體征無(wú)明顯改善?？傆行?顯效+有效。（2）PSD-95 水平，采用免疫組化檢測(cè)患者治療后3、7、30 d 的PSD-95 水平。（3）血液流變學(xué)指標(biāo)，對(duì)比兩組治療前與治療4 周后紅細(xì)胞壓積、血漿黏度、全血還原黏度、血沉方程K 值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。（4）治療前、治療4 周后抽取患者肘靜脈血，并采用放射免疫法檢測(cè)ET-1 水平，硝酸還原酶法檢測(cè)NO 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組PSD-95 水平比較 觀察組治療3、7、30 d的PSD-95 水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組PSD-95 水平比較（±s）

表3 兩組PSD-95 水平比較（±s）

組別 n 治療后3 d 治療后7 d 治療后30 d觀察組對(duì)照組χ2 P 40 40 0.05±0.01 0.04±0.01 4.472 0.000 0.09±0.03 0.07±0.03 2.981 0.004 0.17±0.04 0.14±0.04 3.354 0.000

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

表4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

全血還原黏度（mPa·s）治療前 治療后 t P觀察組對(duì)照組組別 n 血漿黏度（mPa·s）治療前 治療后 t P紅細(xì)胞壓積（%）治療前 治療后 t P 40 40 8.804 6.009 0.000 0.000 28.025 17.589 0.000 0.000 20.491 25.073 0.000 0.000 t P 1.93±0.21 1.92±0.19 0.223 0.824 1.60±0.11 1.69±0.15 3.060 0.003 48.56±1.64 48.55±1.98 0.025 0.980 39.76±1.12 42.21±1.13 9.739 0.000 17.36±1.78 17.34±1.03 0.062 0.951 10.35±1.23 10.98±1.23 2.291 0.025血沉方程K 值治療前 治療后 t P觀察組對(duì)照組組別 n 紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療前 治療后 t P 40 40 17.564 16.753 0.000 0.000 17.372 14.353 0.000 0.000 t P 3.28±0.23 3.32±0.36 0.592 0.556 1.65±0.54 1.99±0.35 3.342 0.000 73.86±1.52 73.85±1.15 0.033 0.974 68.09±1.45 69.65±1.45 4.811 0.000

2.4 兩組ET-1、NO 水平比較 治療前兩組ET-1、NO 水平對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察ET-1 水平較對(duì)照組低，NO 水平較對(duì)照組高（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組ET-1、NO 水平對(duì)比（±s）

表5 兩組ET-1、NO 水平對(duì)比（±s）

NO（pmol/ml）治療前 治療后 t P觀察組對(duì)照組組別 n ET-1（pg/ml）治療前 治療后 t P 40 40 21.441 15.502 0.000 0.000 8.857 4.095 0.000 0.000 t P 66.28±3.23 66.32±3.36 0.054 0.957 52.35±2.54 54.69±3.35 3.520 0.001 39.36±6.52 39.58±6.15 0.155 0.877 49.69±3.45 45.35±6.45 3.753 0.000

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化一旦發(fā)生極難治愈，但可通過(guò)治療改善癥狀。動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者出現(xiàn)腦局灶性損害癥狀，屬于缺血性腦血管病。在藥物治療中，己酮可可堿是一種擴(kuò)血管藥，可改善血液流變性，用于腦部血液循環(huán)障礙及外周血液循環(huán)障礙[10]。己酮可可堿同時(shí)也是一種血液流變學(xué)改善劑，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、血液流變學(xué)改善、抗纖溶和抗增殖作用。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，治療應(yīng)增加血流，改善患者的微循環(huán)，提高組織所需氧氣，進(jìn)而緩解相應(yīng)癥狀[11]。本研究所使用的阿司匹林腸溶片，對(duì)血小板聚集有抑制作用，可用于短暫性腦缺血發(fā)作以及手術(shù)相關(guān)血栓形成的預(yù)防。該藥屬于抗血小板聚集藥，用于心腦血管疾病患者或具有心腦血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)患者的治療和預(yù)防。有研究表明，胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合己酮可可堿應(yīng)用于2 型糖尿病腎病患者中，可以提高患者腎功能，降低患者血小板參數(shù)水平[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可治療心血管疾病，并且療效顯著，可降低患者血漿和血液黏稠度，具有抗炎作用[13]。因此，本研究探討己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的療效，及對(duì)PSD-95、ET-1、NO 水平和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效較對(duì)照組高（P＜0.05）；觀察組治療3、7、30 d 的PSD-95 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。這表明采用己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，可提高臨床療效以及患者PSD-95 水平。這是因?yàn)镻SD-95 以不同結(jié)構(gòu)域作為橋梁與其他蛋白進(jìn)行相互作用，且可維持突觸正常功能及可塑性，介導(dǎo)和整合N-甲基-D-天冬氨酸受體以及谷氨酸受體的信號(hào)，并且在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵性作用[14]。己酮可可堿藥理作用是通過(guò)降低血液黏稠度和改變血液流變的性質(zhì)來(lái)達(dá)到效果，可降低血液濃度，提高紅細(xì)胞變形，改善白細(xì)胞相關(guān)血液流變特性，并抑制嗜酸性粒細(xì)胞的黏附以及激活活性。對(duì)于慢性外周動(dòng)脈血管疾病患者而言，己酮可可堿治療可增加血流量，有利于微循環(huán)的改善，提高供氧量，進(jìn)而提高PSD-95 表達(dá)，臨床療效顯著。治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05），治療后觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，可改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)水平。血液成分發(fā)生變化造成血液流動(dòng)性發(fā)生相應(yīng)改變，黏滯性、血液黏度也發(fā)生變化，因此需檢測(cè)血液流速。當(dāng)血液黏度變大時(shí)，血液的流動(dòng)就會(huì)變得非常慢，此時(shí)易發(fā)生血栓性疾病。所以血液流變學(xué)的檢查，對(duì)于預(yù)防腦血管疾病有著非常重要的意義。己酮可可堿屬于改善微循環(huán)的藥物，能改善血液循環(huán)，增加血流量，降低血管阻力，且不影響機(jī)體血壓。還可改善紅細(xì)胞的變形能力，進(jìn)而抑制血小板發(fā)生凝聚，并降低血液黏滯度，改善流變特性，進(jìn)而增加營(yíng)養(yǎng)性微循環(huán)[15]。此藥還可改善缺氧組織的氧化能力，可舒張支氣管。因此可降低患者血液流變學(xué)指標(biāo)。治療前兩組ET-1、NO 水平對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞0.05），治療后觀察組ET-1水平較對(duì)照組低（P＜0.05），NO 水平較對(duì)照組高（P＜0.05），表明己酮可可堿治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，可以降低患者ET-1 水平，并且提高患者NO 水平。這是因?yàn)镋T-1 是一種可作用于調(diào)節(jié)機(jī)體心血管功能的因子，在維持基礎(chǔ)血管張力、心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。低濃度NO 可舒張支氣管平滑肌以及肺血管，而高濃度NO 則會(huì)產(chǎn)生氣道上皮毒性。己酮可可堿可以增加血流，影響微循環(huán)，并提高組織的供氧量，此藥物通過(guò)腎臟排泄。在用藥的過(guò)程中與抗血小板聚集或者抗凝血藥物合用的時(shí)候，凝血時(shí)間延長(zhǎng)[16]。己酮可可堿常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀如惡心及腹瀉等，偶見(jiàn)眩暈、頭痛，罕見(jiàn)血壓降低、心律失常等癥狀。因此服用期間要注意定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能。

綜上所述，將己酮可可堿應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者治療中，可提高臨床療效及患者PSD-95 的表達(dá)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)、ET-1 水平，提高患者NO 水平。