CT紋理分析鑒別診斷血液病并發(fā)侵襲性肺曲霉病或肺毛霉菌病

伊慧明，劉春蕾，林青松，孫洪硯

[中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)放射科 實驗血液學(xué)國家重點實驗室國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300020]

肺部侵襲性真菌感染是血液病患者重要死亡原因之一，主要致病菌為曲霉菌。近年來，毛霉菌感染逐漸增多，毛霉菌感染導(dǎo)致病情進(jìn)展更快、預(yù)后更差，但其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，且好發(fā)人群、高危因素與曲霉菌感染相似，CT表現(xiàn)及動態(tài)演變過程亦相近，給鑒別診斷造成困難。如何快速、準(zhǔn)確鑒別侵襲性肺曲霉菌(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)與肺毛霉菌(pulmonary mucormycosis, PM)感染是臨床亟須解決的問題。本研究觀察CT紋理分析(CT texture analysis, CTTA)對血液病患者并發(fā)IPA或PM的鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月—2021年6月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院111例血液病患者的臨床及影像學(xué)資料，經(jīng)臨床和/或微生物檢查診斷侵襲性肺部真菌感染；其中IPA 65例(IPA組)，確診34例，臨床診斷31例；PM 46例(PM組)，確診35例，臨床診斷11例；均依據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)》[1]進(jìn)行診斷。

IPA組男37例、女28例，年齡5～79歲，中位年齡43歲；原發(fā)病包括急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)25例、急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)15例、再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)8例、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)4例及淋巴瘤4例，急性白血病不能分類2例，急性造血功能衰竭2例，急性混合細(xì)胞白血病(mixed phenotype acute leukemia, MPAL)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)、自身免疫性溶血性貧血、NK細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性白血病、不典型慢性粒細(xì)胞白血病各1例。PM組男28例、女18例，年齡13～73歲，中位年齡45歲；原發(fā)病包括ALL、AML各14例，AA 8例，MDS 3例，MPAL、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、急性白血病不能分類、MM、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤、急性造血停滯各1例。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenuity 64排128層螺旋CT機(jī)。囑患者仰臥，于深吸氣后屏氣接受掃描； 掃描范圍自肺尖至肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚5 mm，層間隔5 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm。肺窗：窗寬1 000 HU，窗位-700 HU；縱隔窗：窗寬400 HU，窗位45 HU。重建薄層肺窗圖像，準(zhǔn)直64×0.625 mm，層厚1.5 mm。由2名具有10年以上胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗的醫(yī)師共同閱片，判斷病變性質(zhì)并確定ROI位置。

1.3 紋理分析 將肺窗DICOM圖像導(dǎo)入IBEX軟件[2](http://bit.ly/IBEX_MDAnderson)，首先沿病灶邊緣手動勾畫ROI(圖1)，使之包含病灶全部實性成分，以建立三維ROI；而后選擇圖像預(yù)處理參數(shù)及紋理特征種類，選取形態(tài)(Shape)、二維灰度游程矩陣(GrayLevelRunLengthMatrix25)、三維灰度共生矩陣(GrayLevelCooccurenceMatrix3)及三維鄰域灰度差異(NeighborIntensityDifference3)共4類特征參數(shù)，計算紋理特征值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。以兩獨立樣本t檢驗比較符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料；采用Mann-WhitneyU檢驗比較不符合者。以受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析CT紋理參數(shù)鑒別診斷IPA與PM的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 于肺窗CT圖中勾畫病灶ROI(綠圈)示意圖 A.軸位； B.冠狀位； C.矢狀位

圖2 CT紋理參數(shù)鑒別診斷IPA與PM的ROC曲線 A.單一紋理特征； B.紋理特征聯(lián)合(B、C、T、S分別代表Busyness、Coarseness、TextureStrength及SurfaceAreaDensity，BC代表Busyness聯(lián)合Coarseness，以此類推)

2 結(jié)果

組間患者性別(χ2=0.173、P=0.678)、年齡(Z=0.351、P=0.726)、原發(fā)疾病(χ2=8.129、P=0.947)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

共于2組提取979個CT紋理特征，其中形狀參數(shù)中的表面密度(SurfaceAreaDensity)和三維鄰域灰度差異參數(shù)中的繁忙度(Busyness)、粗糙度(Coarseness)及紋理強(qiáng)度(TextureStrength)的特征值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。采用ROC曲線分析以上4個CT紋理特征參數(shù)鑒別診斷IPA與PM的效能，結(jié)果顯示TextureStrength的曲線下面積(area under the curve, AUC)最大(0.807)，截斷值為19.265，敏感度76.52%，特異度82.69%，見表1和圖2A。多個特征參數(shù)聯(lián)合分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用4個參數(shù)的AUC最大(0.915)，敏感度87.01%，特異度96.83%，見表2和圖2B。

3 討論

如何鑒別IPA與PM一直是困擾臨床的重要問題，而明確診斷對于改善血液病患者、尤其造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后具有重要意義。肺真菌感染典型的CT征象包括肺多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊、空洞及空氣新月征等，但對于鑒別IPA與PM的價值均不高。既往研究[3-4]顯示，CT顯示肺內(nèi)病灶數(shù)目大于10個且伴胸腔積液者多為PM；暈征多見于IPA，而反暈征多見于PM[5-6]。然而，無論暈征還是反暈征均出現(xiàn)于感染早期，即僅于出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)的CT檢查，而發(fā)病2周后幾乎不能檢出[7-8]。臨床亟須能夠快速、有效鑒別IPA與PM的標(biāo)志物。

CTTA是通過分析灰度圖像的灰度級和/或像素強(qiáng)度以觀察病變組織異質(zhì)性的圖像后處理技術(shù)，可量化分析肉眼無法觀察的圖像變化[7]，現(xiàn)已用于CT、MRI、PET/CT及超聲聲像圖等，可對人體多部位病變進(jìn)行分析，有助于提高診斷準(zhǔn)確率[8]。紋理分析最常采用基于統(tǒng)計學(xué)的方法，通過不同數(shù)學(xué)矩陣計算圖像中像素灰度的分布及像素的空間關(guān)系而反映組織的異質(zhì)性，目前主要用于研究腫瘤性病變[9]，對非腫瘤性病變的研究相對較少。KLOTH等[10]報道，CTTA可鑒別肺部富細(xì)胞型與纖維化型系統(tǒng)性硬化癥。KIM等[11]采用紋理分析方法觀察血液病患者胸部MRI，基于T1WI計算病灶的熵、均勻性及能量，基于T2WI計算其能量，可較好地區(qū)分肺淋巴瘤與真菌感染。KLOTH等[12]指出，高分辨率CT紋理參數(shù)——平均異質(zhì)性和偏斜均勻性可用于鑒別肺孢子菌肺炎與彌漫性肺泡出血。

表1 IPA組與PM組間差異有統(tǒng)計意義的CT紋理特征參數(shù)及其鑒別診斷效能

表2 CTTA多參數(shù)聯(lián)合鑒別診斷IPA與PM的效能

本研究采用CTTA鑒別血液病患者并發(fā)IPA與PM，結(jié)果顯示4個一階紋理參數(shù)，即形狀參數(shù)中的表面密度(SurfaceAreaDensity)和三維鄰域灰度差異參數(shù)中的繁忙度(Busyness)、粗糙度(Coarseness)及紋理強(qiáng)度(TextureStrength)具有鑒別診斷價值，尤以TextureStrength的AUC最大、診斷效能最高；聯(lián)合應(yīng)用多個參數(shù)時，以4個參數(shù)聯(lián)合診斷效能最高，AUC達(dá)0.915，敏感度和特異度分別87.01%和96.83%。

既往研究[8,13]證實，CTTA可反映病灶的生物學(xué)行為和病理級別，與惡性腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微循環(huán)與微環(huán)境狀況相關(guān)。本研究顯示CT紋理參數(shù)能鑒別血液病患者并發(fā)IPA或PM，原因可能在于曲霉菌與毛霉菌感染所致肺組織病變存在病理學(xué)差異。組織學(xué)上IPA和PM均可表現(xiàn)為肺梗死，菌絲可直接侵犯大、小動脈，導(dǎo)致血管壁壞死、血栓形成，肺泡出血和出血性肺梗死；但二者亦存在差異：PM主要病理改變?yōu)榉谓M織水腫、大片出血及壞死，常伴中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，有時可見巨噬細(xì)胞，常見化膿性變化，很少形成肉芽腫，而IPA病理改變主要為局部肺血管被菌絲堵塞，造成局部肺組織凝固性壞死，較少見炎細(xì)胞浸潤，炎癥因子水平亦較低[14]。此外，PM病灶在壞死背景上可見粗大菌絲，排列雜亂、無極向且分支不規(guī)則；而IPA菌絲粗細(xì)較均勻，排列較毛霉菌規(guī)則、有極向且逐級分支[15-16]。對于上述病理表現(xiàn)無法在CT圖像上通過肉眼加以分辨，而紋理分析則可較好地鑒別這些細(xì)微差異。另外，毛霉菌可產(chǎn)生彈性蛋白酶、脂肪酶及凝乳酶等，而曲霉菌產(chǎn)生的淀粉酶、蛋白酶和磷酸二酯酶等對肺結(jié)構(gòu)的破壞程度弱于毛霉菌[17]。

本研究的主要不足之處：為回顧性分析，且樣本量相對較?。皇謩臃指畈≡?，結(jié)果存在一定偏倚；所用圖像預(yù)處理方法是否影響結(jié)果的魯棒性有待進(jìn)一步觀察。

綜上，CTTAC可用于鑒別血液病患者并發(fā)IPA或PM，且聯(lián)合應(yīng)用多個參數(shù)可提高其診斷效能。