藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理和質(zhì)量監(jiān)控

梁煥

摘要：生產(chǎn)現(xiàn)場是為企業(yè)創(chuàng)造價值的場所，企業(yè)的主要生產(chǎn)活動都是在現(xiàn)場完成的?，F(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控是質(zhì)量管理的源頭，它提供了大量的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和管理信息，也是產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)問題的主要場所?！熬嫔a(chǎn)”的理念就是注重源頭的質(zhì)量控制，這意味著必須一次性就把工作做好，一旦出現(xiàn)錯誤，應立即停止該工作，待問題解決后再恢復生產(chǎn)。因此，做好生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量管理工作尤為重要，通過嚴格的生產(chǎn)現(xiàn)場工序質(zhì)量控制，為生產(chǎn)提供可靠的質(zhì)量保證。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn);現(xiàn)場管理;質(zhì)量監(jiān)控

【中圖分類號】 R97 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--02

引言

藥品檢查管理辦法明確國家藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品檢查管理工作，監(jiān)督指導省級藥品監(jiān)督管理部門開展藥品生產(chǎn)、經(jīng)營現(xiàn)場檢查;國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心承擔疫苗、血液制品巡查，分析評估檢查發(fā)現(xiàn)風險、作出檢查結(jié)論并提出處置建議，負責各省級藥品檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系的指導和評估;各省級藥品監(jiān)督管理部門負責組織本行政區(qū)域內(nèi)的藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品零售連鎖總部、藥品網(wǎng)絡(luò)交易第三方平臺等相關(guān)檢查，指導市縣級藥品監(jiān)督管理部門開展藥品零售企業(yè)、使用單位的檢查，組織查處區(qū)域內(nèi)的重大違法違規(guī)行為;市縣級藥品監(jiān)督管理部門負責開展對本行政區(qū)域內(nèi)藥品零售企業(yè)、使用單位的檢查，配合國家和省級藥品監(jiān)督管理部門組織的檢查。

1.藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理的內(nèi)容

（1）人員管理。人員管理應滿足以下要求：①崗位人員經(jīng)過培訓，熟悉SOP掌握相關(guān)技能，并按照操作規(guī)程正確操作。②生產(chǎn)全過程應當有記錄，批生產(chǎn)記錄、設(shè)備運行記錄以及其他相關(guān)記錄應及時、真實、完整、準確填寫。（2）衛(wèi)生管理。衛(wèi)生管理應滿足以下要求：①建立人員健康檔案。②進入潔凈區(qū)人員不得化妝。③按相應要求更衣。④清潔、消毒必須執(zhí)行，并有相應的記錄、消毒劑選擇應有依據(jù)、應定期輪換消毒劑。（3）物料應滿足以下要求：①物料外包裝有標簽，信息完整。②卡片、發(fā)票、數(shù)量與實物相符。③每次接受應有記錄。④特種材料（不合格材料、退貨產(chǎn)品、樣品等）管理有規(guī)定區(qū)域，做好隔離、標識，并有相應記錄。⑤儲存條件應符合材料和產(chǎn)品的儲存要求，并有完整的記錄。（4）標識管理。標識管理應滿足以下要求：①標識的格式經(jīng)相關(guān)部門批準。②設(shè)備應有狀態(tài)標識，如完好、運行、維修或停用。③每個容器必須有清潔有效期的標識。④設(shè)備或設(shè)施必須有清潔和使用標識。⑤每個生產(chǎn)過程都要有生產(chǎn)狀態(tài)標識。⑥國家系統(tǒng)和生產(chǎn)區(qū)系統(tǒng)應有平面圖，以及相應的管道應有介質(zhì)名稱和流向標識。⑦每種類型的測量儀應具有測量合格信息和有效期限標記。⑧廠房、設(shè)施應有編號管理。

2.藥品生產(chǎn)管理中出現(xiàn)的問題

2.1生產(chǎn)管理中的問題

①對受托方現(xiàn)場審計流于形式。如審計內(nèi)容簡單，缺少對受托方的生產(chǎn)條件及質(zhì)量管理情況的描述，不能體現(xiàn)現(xiàn)場審計的關(guān)鍵信息，現(xiàn)場審計報告未審核簽字等。②對共線生產(chǎn)風險評估不充分等。如某受托方生產(chǎn)車間有34個品種共線生產(chǎn)，但共線生產(chǎn)風險評估時未明確每臺設(shè)備多品種共用的情況。③生產(chǎn)管理文件體系不完整。如未制定不合格品處理、返工/重新加工、生產(chǎn)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)工藝的確認與驗證等管理規(guī)程;對產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期、批號等未規(guī)定或規(guī)定不明確等。

2.2文件管理中的問題

①文件未分級管理。如未按照質(zhì)量手冊的要求對體系文件進行分級，部分管理規(guī)程歸為操作規(guī)程等。②文件不適用或未能與受托方有效銜接。如某些文件內(nèi)容適用于研發(fā)階段，未結(jié)合委托生產(chǎn)活動制定相關(guān)內(nèi)容;偏差、召回管理程序與受托方文件不能有效銜接等。③質(zhì)量協(xié)議中相關(guān)內(nèi)容不明確或與實際情況不符。如委托受托方采購原輔料、包裝材料，質(zhì)量協(xié)議中未明確規(guī)定采購方;某產(chǎn)品需遮光、密封、2～8℃保存，質(zhì)量協(xié)議中未明確要求冷鏈運輸;規(guī)定由受托方負責原料藥、中間體、成品檢驗，實際部分檢驗項目由委托方負責等。

2.3機構(gòu)與人員中的問題

①人員培訓不到位。具體表現(xiàn)為現(xiàn)有的培訓管理文件已不適用于目前設(shè)置的機構(gòu)和人員的培訓需要，未升級文件;培訓講義未歸檔，培訓記錄表無文件編號、缺少培訓考核、培訓效果評估;對新出臺的法律法規(guī)如《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》等未進行培訓。②關(guān)鍵人員管理不當。如未制定企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人變更的管理程序;組織機構(gòu)圖及企業(yè)負責人崗位職責未納入質(zhì)量管理體系文件中;關(guān)鍵人員職責覆蓋不全，未將《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》中規(guī)定的職責納入法定代表人及主要負責人的職責中。③關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求，實際履職不能適應崗位要求。如生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人等從未在藥品生產(chǎn)企業(yè)任職，相關(guān)質(zhì)量管理經(jīng)驗僅局限在藥品研發(fā)階段，不具備藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗，對委托產(chǎn)品無法有效行使生產(chǎn)和質(zhì)量管理及產(chǎn)品上市放行的職責。

2.4制度管理中的問題

對于大部分企業(yè)來說，生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差一般能及時順利地得到解決和糾正。但是良好的偏差管理體系更著眼于找出產(chǎn)生偏差的根本原因，建立周全的預防和糾正措施，使同類偏差不再重復發(fā)生。在大多情況下，企業(yè)在處理偏差時并不徹底，對于偏差的調(diào)研缺少系統(tǒng)指導，對糾偏措施的制定也缺少明確要求和有效的跟蹤復核。最終導致缺少深入的調(diào)查分析和切實可行的糾偏措施。處理偏差時沒有長遠的考慮，整改工作沒有跟蹤和有效確認，甚至導致最終的整改不了了之。偏差管理的重點是如何進行預防，消除已顯現(xiàn)和潛在的風險，最大限度消除偏差對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，避免同類現(xiàn)象的產(chǎn)生。表面的整改只會浪費大量的人力物力和財力。

3.質(zhì)量保證和過程控制新方法

3.1污染控制策略

產(chǎn)品的生產(chǎn)必須嚴格遵循精心建立和驗證的生產(chǎn)和控制方法。應在整個設(shè)施內(nèi)實施污染控制策略（CCS），以定義所有關(guān)鍵控制點，并評估所有控制措施和所應用監(jiān)控措施的有效性以管理與污染有關(guān)的風險。此外，無菌藥品的制藥要點包括，無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物，各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能，所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

3.2創(chuàng)新技術(shù)的審評是與藥品強行綁定

藥品生產(chǎn)企業(yè)需投入大量的時間精力及資金成本以滿足監(jiān)管機構(gòu)對于藥品的審評要求。過于漫長和復雜的審評、對產(chǎn)品質(zhì)量殘余風險評估的不確定性會增加企業(yè)投資風險，降低創(chuàng)新意愿。此外，企業(yè)若想在不同的國家地區(qū)上市藥品，則必須按照不同地區(qū)的監(jiān)管要求準備大量的注冊材料。雖然ICH指導原則為全球藥品監(jiān)管提供了統(tǒng)一的框架及質(zhì)量標準，但各地區(qū)對其細則的解讀和實施還是存在差異。在此情況下，企業(yè)往往不會“因地制宜”，而是統(tǒng)一以最嚴格的要求約束全部的產(chǎn)品。創(chuàng)新技術(shù)涉及的知識領(lǐng)域十分寬廣，相應的對FDA工作人員的要求也隨之提升。FDA將面臨人員招聘難度加大、審評人員間專業(yè)背景和專業(yè)能力存在差異等問題。更重要的是，F(xiàn)DA作為監(jiān)管機構(gòu)，必須在“促進”和“監(jiān)督”的角色間保持平衡，既要推動創(chuàng)新，又需保持謹慎。未來，F(xiàn)DA需要解決4個核心的問題：①補足在產(chǎn)品生命周期各階段所需的專業(yè)知識儲備;②為創(chuàng)新技術(shù)建立獨立的評估機制;③改善審評流程、加強內(nèi)部培訓;④促進FDA工作人員與業(yè)界的溝通交流。

3.3公正性管理

CNAS認可要求實驗室做出公正性說明，目的是保證實驗室檢驗檢測工作科學、公正、有效，以真實可靠的數(shù)據(jù)獨立的評價產(chǎn)品質(zhì)量。相較于獨立法人的檢測實驗室，企業(yè)內(nèi)部實驗室作為企業(yè)的從屬機構(gòu)，受企業(yè)行政和財務管轄，因此檢測結(jié)果存在受不恰當干擾的風險。（1）業(yè)務領(lǐng)域的公正性保證業(yè)務領(lǐng)域的公正性要求是實驗室公正性的起始點，是決定實驗室出具準確結(jié)果的重要基礎(chǔ)之一。企業(yè)內(nèi)部實驗室的客戶基本是企業(yè)內(nèi)部的其他部門，業(yè)務關(guān)系通常會摻雜人情關(guān)系。為避免內(nèi)部關(guān)系影響公正性，業(yè)務受理只能通過具備考核合格后授權(quán)的特定人員進行，并且依據(jù)業(yè)務受理程序進行流轉(zhuǎn)操作;同時檢測結(jié)果應是結(jié)果審核人員審核以及報告簽批人員簽發(fā)后才具備告知客戶的條件。預判到以上風險，實驗室管理者應當對業(yè)務受理人員充分的培訓和義務責任告知，并加強日常監(jiān)督監(jiān)控。（2）充分利用日常監(jiān)督、內(nèi)審以及管理評審保證實驗室公正性要求實驗室的所有人員均有權(quán)監(jiān)督并制止違反本實驗室公正性聲明和公正性措施的人和事，實驗室管理者應當給予肯定。同時實驗室可以設(shè)置專職的質(zhì)量監(jiān)督員，監(jiān)督質(zhì)量體系運行各方面的同時應對公正性要求的執(zhí)行給予重點關(guān)注。內(nèi)審和管理評審應將公正性聲明和公正性措施的落實情況作為審核和評審內(nèi)容，審核方式可以是全元素年度內(nèi)審，也可以單獨針對公正性要求做單一元素的內(nèi)審。

3.4創(chuàng)新生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控模式

生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制模式的創(chuàng)新是利用SPC技術(shù)，通過實時地自動采集生產(chǎn)設(shè)備的批運行數(shù)據(jù)及報警信息，將可量化的生產(chǎn)信息集成到一個PC終端中，通過該技術(shù)，生產(chǎn)經(jīng)理和質(zhì)量控制人員可以實時查看生產(chǎn)數(shù)據(jù)，進而創(chuàng)新現(xiàn)場質(zhì)量檢查工作，從原來的上、中、下段離散性控制模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐慌a(chǎn)品的巡檢模式，、通過科學合理地使用統(tǒng)計技術(shù)，分析管理卡，有效地控制生產(chǎn)過程，及時發(fā)現(xiàn)和識別問題，將事后控制轉(zhuǎn)化為所有事務中的控制，避免出現(xiàn)整批不合格產(chǎn)品，造成浪費，接近精益生產(chǎn)零損失的目標。

3.5藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場考核的應用

傳統(tǒng)的現(xiàn)場操作評估方法過于單一，評估前后的員工變化往往不明顯。在考核中引入全面的質(zhì)量管理方法，要點包括員工滿意度以及持續(xù)改進兩個方面。通過考核前對人員、機器、材料、方法、環(huán)等5方面的充分培訓，按照GMP的要求建立績效考核平臺，設(shè)計獨家和有針對性的考核流程，對藥品生產(chǎn)企業(yè)員工全方位、全過程進行考核，合規(guī)性強，大大提高員工滿意度;采用多元化的考核體系，可以及時發(fā)現(xiàn)員工的操作缺陷，及時糾正，達到持續(xù)改進的目的，從而使員工個人乃至整個過程通過考核-培訓-提升-再考核螺旋提升模式，不斷提高整體水平。4M1E全面質(zhì)量管理管理方法和PDCA循環(huán)模型可以完善藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場評價流程，并將藥品生產(chǎn)企業(yè)培訓評價體系推向良性循環(huán)。評價方法：指不同人員使用相同的標準操作文件，使用相同的區(qū)域、設(shè)備和材料實施操作，半成品質(zhì)量應符合相關(guān)質(zhì)量標準。設(shè)備和崗位工作流程、質(zhì)量控制點的人員資質(zhì)，以及偏差范圍。比較人員時，應選擇經(jīng)過系統(tǒng)培訓、已完成一個月或一個月工作、有獨立工作經(jīng)驗的人員，每人單獨參加現(xiàn)場績效考核，以反映被考核人達到現(xiàn)有操作要求以及工序人員整體水平的可能性。

結(jié)束語

為使藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的偏差及時、有效的得到處理，保證藥品質(zhì)量，進一步提高藥品生產(chǎn)管理水平，降低藥品質(zhì)量風險，保障人民大眾用藥安全有效，對我國藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理進行分析，對當前存在的問題提出改進措施，是重要迫切的要求。藥品生產(chǎn)是個復雜過程，對質(zhì)量的監(jiān)控涉及技術(shù)、管理等多方面。而偏差是影響質(zhì)量的重要原因。建立管理制度就是要發(fā)現(xiàn)問題，分析問題，解決問題，只有這樣才能不斷改進藥品質(zhì)量，促進企業(yè)的健康、順利發(fā)展。

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