腦出血危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

韓 晉 石艷超 陳淑媛

天津港口醫(yī)院，天津市 300450

我國是世界上腦出血疾病發(fā)病率較高的國家，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示世界上每年腦出血患者在所有新發(fā)腦血管疾病中占比為10%～15%，我國腦出血疾病發(fā)病率每年為(60～80)/10萬，其中患病率為112/10萬，明顯高于世界上其他國家。近些年隨著我國老齡化進(jìn)程的不斷加快，我國腦出血疾病患者的數(shù)量逐年增多，并且呈現(xiàn)年輕化的趨勢，因此腦出血疾病已經(jīng)成為社會(huì)公眾普遍關(guān)心的健康問題，腦出血疾病的防治也已經(jīng)成為臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問題，其危險(xiǎn)因素研究也在積極探究中。

1 偏頭痛

偏頭痛是反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要特點(diǎn)表現(xiàn)為搏動(dòng)性以及中重度偏側(cè)頭痛，其與睡眠障礙、抑郁、心腦血管疾病以及癲癇等均具有密切關(guān)系[1]。相關(guān)研究表明偏頭痛可以增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是先兆偏頭痛。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制目前存在多種學(xué)說，皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說目前在學(xué)術(shù)界較為認(rèn)可，患者枕部電活動(dòng)在皮質(zhì)刺激之后開始出現(xiàn)低落，并逐漸向前進(jìn)行擴(kuò)散，導(dǎo)致腦血流發(fā)生改變，局部血管充血后血流逐漸降低，后續(xù)的血流再灌注進(jìn)一步加重了血管損傷[2]。此外，能夠?qū)θ嫔窠?jīng)傷害性感受器激活，促使多種血管炎性介質(zhì)釋放增加，比如細(xì)胞因子、降鈣素基因相關(guān)肽以及P物質(zhì)等，會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管蛋白滲出，對血管內(nèi)皮造成損傷[3]。同時(shí)這些血管炎性介質(zhì)還會(huì)導(dǎo)致血小板以及凝血功能障礙，進(jìn)而引發(fā)腦出血。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，家族性偏癱型偏頭痛屬于常染色體遺傳病，通常情況下偏頭痛發(fā)作時(shí)會(huì)伴有四肢無力的癥狀。相關(guān)研究表明SCN1A、ATP1A2以及CACNA1A均是家族性偏癱型偏頭痛的致病基因，它們會(huì)導(dǎo)致離子通道的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，促使細(xì)胞外液K+離子濃度提高，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)分泌增多，提高腦組織神經(jīng)的興奮性，進(jìn)而對血管造成損傷。

2 腦白質(zhì)疏松

腦白質(zhì)疏松主要病理特征為皮質(zhì)下膠質(zhì)細(xì)胞增生以及白質(zhì)纖維疏松，通常糖尿病患者、一氧化碳中毒患者、阿爾茨海默病患者以及血管性癡呆患者均可見腦白質(zhì)疏松現(xiàn)象[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明主要由穿支動(dòng)脈為深部白質(zhì)進(jìn)行供血，穿支動(dòng)脈與深部白質(zhì)之間吻合較少，因此在血流灌注降低時(shí)容易引發(fā)白質(zhì)缺血，在缺血后會(huì)發(fā)生一系列級聯(lián)反應(yīng)，包括細(xì)胞因子以及概率黏附分子釋放、炎性細(xì)胞浸潤等，進(jìn)而對血管壁以及血管內(nèi)皮造成損傷[5]。相關(guān)研究表明急性缺血性腦卒中患者在開展溶栓治療之后，具有腦白質(zhì)疏松的患者更容易發(fā)生顱內(nèi)出血事件，這表明腦白質(zhì)疏松與顱內(nèi)出血之間具有密切的關(guān)系。Sykora等[6]研究指出腦出血患者的腦白質(zhì)疏松與腦室擴(kuò)大、血腫以及血腫體積之間均沒有明顯相關(guān)性，但腦白質(zhì)疏松與患者發(fā)病90d后的不良預(yù)后具有良好的相關(guān)性(OR=1.4，95%CI=1.1～1.8)。此外有研究表明腦白質(zhì)疏松與患者頸動(dòng)脈內(nèi)—中膜厚度具有較好的相關(guān)性。動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈內(nèi)容逐漸增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理過程。這提示我們腦白質(zhì)疏松可以通過動(dòng)脈粥樣硬化來促使顱內(nèi)出血事件的發(fā)生。

3 血液透析

目前臨床急性以及慢性腎衰竭疾病主要采用血液透析進(jìn)行治療，但是長期血液透析可以引發(fā)患者發(fā)生多種并發(fā)癥，比如頭痛、感染、心律失常以及低血壓等，其中腦出血也是長期血液透析常見的且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。慢性腎衰竭疾病可導(dǎo)致患者發(fā)生水鈉潴留，促使血漿腎素活性提升以及引發(fā)頑固性高血壓等。同時(shí)尿毒癥毒素以及相關(guān)炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步加重血管損傷，與頑固性高血壓以及脂質(zhì)代謝紊亂一起促使動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而提高血管脆性，在患者血壓出現(xiàn)劇烈波動(dòng)時(shí)便可引發(fā)腦出血[7]。相關(guān)研究表明腦微出血是無腦卒中透析患者發(fā)生顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外，在患者開展維持性血液透析治療時(shí)，同時(shí)需要開展抗凝治療，但是抗凝治療藥物在很大程度上會(huì)影響機(jī)體的凝血功能情況，疊加腎性貧血導(dǎo)致的血小板含量降低以及功能障礙等，增加了腦出血發(fā)生的概率。

4 腸道菌群

在心腦血管疾病、高血壓疾病以及肥胖的病理生理過程中腸道菌群均發(fā)揮了重要作用，目前已經(jīng)得到了大量臨床研究的證實(shí)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明有癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者其腸道內(nèi)柯林斯菌屬增多，而羅氏菌屬和優(yōu)桿菌屬降低。有癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者與正常人群之間的這種腸道菌群差異表明腸道菌群可能與動(dòng)脈粥樣硬化存在一定的關(guān)系[8]。而動(dòng)脈粥樣硬化是目前已經(jīng)證實(shí)的腦出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此腸道菌群變化與腦出血之間具有一定的關(guān)系。腸道菌群主要通過以下三種途徑對動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程產(chǎn)生影響。一是腸道細(xì)菌在缺血、感染以及應(yīng)激情況下能夠進(jìn)入血液，進(jìn)而有效激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，刺激巨噬細(xì)胞大量釋放趨化因子以及促炎細(xì)胞因子，形成易損斑塊；二是腸道菌群可以對脂肪代謝以及膽固醇水平產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)生高脂血癥；三是腸道菌群可以對食物中的膽堿進(jìn)行有效作用，促使其代謝為三甲胺，三甲胺在肝臟發(fā)生氧化生成氧化三甲胺，這是腸道菌群導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑[9]。Li等[10]研究表明高血壓患者、高血壓前期患者的腸道菌群種類和數(shù)量相比正常人群均會(huì)明顯降低，但克雷伯氏菌以及普氏菌屬則明顯升高，表明患者腸道菌群可能與高血壓形成具有密切關(guān)系。相關(guān)研究表明患者腸道菌群發(fā)生紊亂的情況下，易產(chǎn)生阻塞性睡眠呼吸暫停進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生，而長期的高血壓將會(huì)誘發(fā)腦出血的產(chǎn)生。

5 基因突變

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明腦出血是由多種基因突變共同作用的結(jié)果。高脂血癥是腦出血疾病產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，載脂蛋白C3238GG基因型和G等位基因均能對血清中極低密度脂蛋白和三酰甘油水平進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，進(jìn)而會(huì)增加腦出血的發(fā)生危險(xiǎn)。而轉(zhuǎn)化生長因子、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等炎癥因子都可基于免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡對血管造成損傷。Park等[11]選取韓國腦出血患者作為研究對象，分析了韓國人群腦出血基因的多態(tài)性，結(jié)果顯示男性患者的腦出血與TNF-857C/T基因多態(tài)性之間存在較好的相關(guān)性(OR=1.99，95%CI=1.24～3.19)。但關(guān)于基因突變在腦出血疾病中的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究，目前尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識。

6 雌激素

整體來說女性腦出血的發(fā)病率要低于男性，但是女性在絕經(jīng)之后的腦出血發(fā)病率會(huì)顯著增加，其原因可能為女性在絕經(jīng)之后雌激素分泌降低進(jìn)而削弱了雌激素對血管的保護(hù)作用[12]。目前認(rèn)為血管損傷以及動(dòng)脈粥樣硬化均是腦出血發(fā)病的重要機(jī)制。雌激素對血管的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：一是雌激素對于內(nèi)皮具有保護(hù)作用，雌激素在內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的作用下會(huì)生成一氧化氮，起到對內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用；還可以促使連接蛋白阻止單核細(xì)胞以及氧化的低密度脂蛋白對血管壁進(jìn)行浸潤，進(jìn)而對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。二是雌激素具有抗感染作用，通過對過氧化物酶體增殖活化受體表達(dá)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，可以有效抑制細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1等炎癥因子，從而起到抗炎的作用。三是雌激素具有抗氧化作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明氧自由基對于內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變、平滑肌細(xì)胞凋亡以及炎癥細(xì)胞的聚集均具有影響，其可以提高錳超氧化物歧化酶產(chǎn)物來降低氧自由基產(chǎn)物，發(fā)揮抗氧化作用。

7 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，在腦血管疾病發(fā)病中具有重要作用。腦血管疾病患者在開展溶栓治療后1周，高同型半胱氨酸患者相比正常同型半胱氨酸患者會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀性腦出血(P<0.05)[13]。這表明腦出血與高同型半胱氨酸之間具有密切的關(guān)系，高同型半胱氨酸作用于腦出血的機(jī)制可能為以下四個(gè)方面：一是同型半胱氨酸可以對谷胱甘肽過氧化物酶進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而促使氧自由基大量產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生內(nèi)皮功能障礙；二是高同型半胱氨酸能夠促使基質(zhì)金屬蛋白酶過度表達(dá)，破壞動(dòng)脈的彈性結(jié)構(gòu)以及微血管基膜組分，損傷血管壁的完整性，提高腦血管的通透性；三是高同型半胱氨酸對于凝血因子活性以及血小板功能均具有嚴(yán)重影響，進(jìn)而導(dǎo)致凝血—纖溶系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂；四是同型半胱氨酸可以通過多種途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，比如氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線粒體等，進(jìn)而增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。

8 尿酸

作為核代謝產(chǎn)物，如果患者尿酸水平過高會(huì)對血管產(chǎn)生損傷。相關(guān)研究表明缺血性腦卒中患者腦微出血與患者尿酸水平之間具有密切關(guān)系，對于高血壓患者來說，這種相關(guān)性更加明顯。高尿酸血癥是腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可。高尿酸血癥對于血管緊張素原的表達(dá)具有促進(jìn)作用，同時(shí)可以有效誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過多的氧化物質(zhì)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[14]。除此之外，高尿酸血癥還可以導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生過多的炎性因子，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程。

9 胱氨酸蛋白酶抑制劑C

作為一種堿性的低分子蛋白，胱氨酸蛋白酶抑制劑C在體液中廣泛分布，其中腦脊液中的含量最高。胱氨酸蛋白酶抑制劑C基本不會(huì)受到患者年齡、性別、免疫疾病以及感染等影響，在血清中的濃度水平相對穩(wěn)定，因此可以利用其血清水平變化情況對周圍動(dòng)脈病變以及動(dòng)脈高血壓進(jìn)行有效評估。Yang 等[15]研究表明在患者動(dòng)脈粥樣硬化早期，血管壁平滑肌細(xì)胞在受損之后可以產(chǎn)生多種蛋白酶，促進(jìn)血管彈力層的水解作用，此時(shí)胱氨酸蛋白酶抑制劑C表達(dá)降低對于動(dòng)脈粥樣硬化過程起到了促進(jìn)作用；在患者動(dòng)脈粥樣硬化晚期，胱氨酸蛋白酶抑制

劑C表達(dá)升高，會(huì)破壞體內(nèi)的蛋白酶平衡狀態(tài)，加重動(dòng)脈粥樣硬化程度。Zhang 等人[16]研究認(rèn)為胱氨酸蛋白酶抑制劑C能夠在炎癥反應(yīng)過程中促進(jìn)細(xì)胞因子以及炎癥因子的釋放，從而進(jìn)一步加重血管的損傷。

基于以上分析，目前關(guān)于腦出血危險(xiǎn)因素研究學(xué)術(shù)界開展了大量的研究工作，并且取得了豐富的成果，認(rèn)為腦出血與上述多種因素均存在密切關(guān)系。但是目前關(guān)于腦出血的發(fā)病機(jī)制尚未形成清晰明確的認(rèn)識，有待于后續(xù)進(jìn)一步研究。