乳腺癌患者QTc 延長的發(fā)生率及其影響因素分析

錢 華，譚茗月，李文遠，李國良，劉 艷

（西安交通大學第一附屬醫(yī)院：1. 心內科心電圖室；2. 心內科，陜西西安 710061）

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤類型，其發(fā)生率及病死率近年來均顯著增加[1]。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者在治療中發(fā)生惡性心律失常的概率非常高[2-3]，因心血管意外死亡是乳腺癌患者的主要死亡原因之一[4]。因此，有效識別乳腺癌心血管意外高?；颊卟⑼ㄟ^早期干預改善預后，是目前迫切需關注和解決的問題。近年來，蒽環(huán)類藥物（多柔比星、柔紅霉素等）是乳腺癌術后化療的臨床主要藥物，療效好、抗瘤譜廣。但由于蒽環(huán)類藥物同時也提高了心臟不良反應事件的發(fā)生率，嚴重影響了遠期療效。因此，及早發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物引起的心功能損害具有十分重要的臨床意義。QT 間期是反映心室復極電活動的指標，QT 間期延長代表著心電活動的不穩(wěn)定，預示著患者發(fā)生室性心律失常的風險增高，尤其是尖端扭轉型室速(Torsades de Pointes, TdP)[5]。QTc 間期為經(jīng)心率校正后的QT 間期。QTc 間期的延長與猝死、全因死亡等也有相關性[6-7]。因此，本研究旨在了解乳腺癌患者QTc 間期延長的發(fā)生率，并通過對相關臨床指標的分析，尋找與QTc 間期延長相關的危險因素，為減少乳腺癌患者心血管疾病發(fā)生提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018 年1 月-2018 年12 月西安交通大學第一附屬醫(yī)院收治的乳腺癌女性患者296 例。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診；②年齡≥18 歲；③行12 及以上通道心電圖檢查；④相關臨床資料完整。排除標準：住院心電圖中存在影響QT 間期測量及QTc（心率校正的QT 間期）計算的情況，如房顫/房撲、房速、頻發(fā)室性早博/房性早搏、QRS 時限大于120 ms（完全性左/右束支傳導阻滯、起搏心律、室內差異性傳導等）、心率小于60 次/min 或大于100 次/min 等。

1.2 受試對象一般資料的采集

回顧性收集受試者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量、醫(yī)保類型、文化程度及既往史（高血壓、糖尿病、甲亢）、電解質（鈉、鉀、鈣）水平以及蒽環(huán)類藥物的使用情況，以距QTc max 檢查時間最近為準。

1.3 受試對象心電數(shù)據(jù)的采集

采用數(shù)字化心電圖機（麥迪克斯）對患者進行標準12 導聯(lián)心電圖采集。在心電網(wǎng)絡系統(tǒng)中調閱心電圖，檢查結果由2位經(jīng)驗豐富的醫(yī)技人員進行盲態(tài)下評估，選?、驅?lián)、V5 或V6 導聯(lián)進行測量，測量3 個心動周期取平均值，選用最長的QT 間期為測定值，測定值與心電系統(tǒng)計算機測量結果對比，若相差＜10 ms，則以計算機測量結果為準，若≥10 ms則以檢查者的測定值為準。觀察同一乳腺癌患者住院期間不同份心電圖中QTc的數(shù)值，取QTc max，代表該患者的QTc值。

1.4 QTc的計算及分組標準

QTc 的 計 算：QTc 間 期 為 采 用Bazett 公 式 通 過 心率（RR）校正QT 間期的數(shù)值，即QTc=QT/ RR；按照國際通用標準，QTc≥460 ms 定義為QT 校正間期延長。將所有出現(xiàn)QTc 間期延長的患者進行分組，QTc≥500 ms 為重度延長組，470～499 ms 為中度延長組，460～469 ms 為輕度延長組。QTc 間期無延長者為對照組。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。一般資料采用描述性分析，計量資料以(xˉ±s)表示，正態(tài)分布的計量資料比較用t 檢驗，非正態(tài)分布的計量資料比較用秩和檢驗，計數(shù)資料以百分率表示。以QTc 間期為因變量，以年齡、心率、合并癥、蒽環(huán)類藥物的使用等為自變量，采用Logistic 回歸對受試者心電圖出現(xiàn)QTc 間期延長進行影響因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

共入組296 例乳腺癌患者，平均年齡（51.6±11.9）歲，合并有高血壓者39 例，有冠心病者9 例，有糖尿病者7 例。

2.2 患者的QTc 延長情況

296 例乳腺癌患者中，有39 例患者發(fā)生了QTc延長，QTc 延長的發(fā)生率為13.0%；患者均未出現(xiàn)QTc 重度延長（≥500 ms），而中度延長（470～499 ms）者占7.0%（20 例），輕度延長（460～469 ms）者的占6.0%（19 例）。

2.3 QTc 間期延長的相關因素分析

以QTc 間期為因變量，以年齡、心率、合并癥、蒽環(huán)類藥物的使用等為自變量，對受試者心電圖出現(xiàn)QTc 間期延長作Logistic 回歸分析。結果提示，心率增快、合并有高血壓以及使用蒽環(huán)類藥物是QTc 間期延長的危險因素（P＜0.05，表1）。其中高血壓是QTc 間期延長的強危險因子（P＜0.001）。

表1 乳腺癌患者QTc 間期延長的相關因素分析Tab. 1 Relative risk factors of QTc prolongation in the breast cancer patients

3 討 論

乳腺癌患者是發(fā)生心律失常等心血管事件的高危人群，其發(fā)生風險嚴重影響乳腺癌患者預后。QT間期是反映心室復極電活動的指標，QT 間期的延長代表著心肌細胞心電活動的不穩(wěn)定狀態(tài)，增加了患者發(fā)生惡性心律失常及心源性猝死的風險。QTc 間期為經(jīng)心率校正后的QT 間期。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中QTc 延長的發(fā)生率為13%，而目前為止國內外尚未見相關研究報道。

本研究結果提示，合并高血壓的患者發(fā)生QTc 間期延長的風險較高。LAUKKANEN 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，QTc 間期與心室肥厚程度呈正相關。OIKARINEN等[9]報道，與正常人相比，高血壓患者會出現(xiàn)QT 間期延長及QT 離散度的增加。高血壓患者常伴有交感神經(jīng)張力增高、血漿兒茶酚胺水平提高、RAS 系統(tǒng)活性增加等多項病理生理改變，多種因素引起心肌細胞肥大、增粗、變性甚至凋亡，最終導致心室重構、心內膜向心外膜除極時間延長，導致心室肌細胞復極過程的異常，引起QTc 間期延長[10-11]。OIKARINEN 等[9]研究也發(fā)現(xiàn)QTc 間期與左室質量的增加呈正相關。在心室發(fā)生重構的同時，心肌細胞也會發(fā)生離子通道功能的異常表達，一過性鉀通道的減少被認為是這種電重構的主要發(fā)生機制[1-11]。一過性鉀通道的表達減少導致心肌細胞凈外向電流減少，使心肌細胞動作電位時程延長，心電圖則表現(xiàn)為QTc 間期的延長。此外，高血壓患者往往伴有自主神經(jīng)狀態(tài)的不平衡[12]，這可能也是本研究中高血壓為乳腺癌患者QTc 延長危險因素的原因。

化療是乳腺癌治療方案的重要組成。蒽環(huán)類藥物廣泛應用于血液系腫瘤及其他實體腫瘤的治療，療效好、抗瘤譜廣，但是它引起的心臟毒性等副作用限制了其在臨床中的廣泛使用，影響了遠期療效[13]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性反應的標準，心臟毒性涉及心臟節(jié)律、心功能和心包炎三個方面。目前對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的具體機制還未完全明確，公認的是與氧自由基形成的氧化應激損傷相關[14]。一方面，蒽環(huán)類藥物在細胞內可轉化為半醌代謝物，直接損傷心肌細胞；其次半醌代謝物具有良好的傳遞電子的功能，促進了氧自由基的生成，攻擊心肌細胞線粒體DNA 以及細胞膜，損傷心肌細胞；此外，蒽環(huán)類藥物的毒性代謝產(chǎn)物也可能造成心肌毒性，誘導心肌細胞凋亡。根據(jù)2013 年中國臨床腫瘤學會的發(fā)布，蒽環(huán)類藥物對于心肌的損傷按時間順序分為急性、慢性及遲發(fā)性[15]。其中急性心肌損傷表現(xiàn)為心肌傳導系統(tǒng)紊亂和心律失常。研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物的使用在早期即會引起心臟電生理的變化，并且發(fā)病率較高。蒽環(huán)類藥物降低心室肌復極化儲備遠早于心室功能障礙。BROEYER 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物化療前后，患者的QTc 有明顯延長。UCHIKOBA 等[17]研究結果提示，QT 間期和QT 間期離散度可以作為監(jiān)測蒽環(huán)類藥物亞臨床心肌損傷的指標，并且和藥物累積劑量有良好的相關性，敏感性優(yōu)于其他指標。ARBEL 等[18]總結了9 個使用蒽環(huán)霉素化療方案后發(fā)生TdP 的報道，發(fā)現(xiàn)接受蒽環(huán)霉素化療患兒發(fā)生TdP 的QTc 平均值為490 ms（440～500 ms）。本研究結果也提示，蒽環(huán)類藥物的使用增加了乳腺癌患者QTc 間期延長的風險，與之前的相關研究結論相一致。

正常竇性心律時，QTc 間期與心率的關系非常密切。心率越快，QTc 間期越短。但本研究結果提示QTc 間期延長組心率水平高于對照組。這與2011 年任卉[19]的研究結果一致。終其原因，可能與患者本身伴有或者因為蒽環(huán)類藥物的使用而存在的交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)功能失衡，心臟自主神經(jīng)的病變及損害相關。心臟自主神經(jīng)功能系統(tǒng)與長QT 綜合征的發(fā)生密切相關也間接支持了本研究結論[20]。

綜上所述，乳腺癌患者出現(xiàn)QTc 間期延長的概率較高。在臨床工作中，應重視對乳腺癌患者特別是合并心率水平較高、高血壓以及使用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者進行心電圖檢查，盡早發(fā)現(xiàn)QTc 間期延長并評估患者出現(xiàn)惡性心律失常等心血管事件的風險，這對提高患者遠期生存率及改善患者生活質量非常重要。