經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)在中國(guó)重度癥狀性低危二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者中的預(yù)后研究

洪楠超，潘文志，周達(dá)新，葛均波

主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）是老年人最常見的心臟瓣膜病之一。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程不斷加劇，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，65 歲以上人群中AS 的患病率約2%，85 歲以上人群中高達(dá)4%，已成為僅次于冠心病和高血壓的第三大心血管疾病[1]。目前臨床上尚無(wú)有效的藥物可以阻止其病程進(jìn)展，唯一有效的治療方法仍然是手術(shù)治療。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）經(jīng)過二十年的發(fā)展，目前已經(jīng)在全球完成超過40 萬(wàn)例，其安全性及有效性已經(jīng)得到廣泛驗(yàn)證，并且成為外科高危及禁忌的AS 患者的首選治療方法[2-3]。隨著器械的改進(jìn)和術(shù)者技術(shù)水平的提高，TAVR 的并發(fā)癥減少并且臨床預(yù)后得到極大改善，TAVR 的適應(yīng)證已不斷擴(kuò)大至外科低?；颊遊4-7]。然而，目前國(guó)際上大部分TAVR 相關(guān)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究納入的患者均為三葉式主動(dòng)脈瓣（TAV）病變患者，排除了二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）病變?nèi)巳?。絕大多數(shù)已發(fā)表的BAV 狹窄TAVR 結(jié)果僅限于小樣本研究或高齡外科高風(fēng)險(xiǎn)患者，而BAV 狹窄TAVR 結(jié)果數(shù)據(jù)對(duì)于指導(dǎo)低危BAV 狹窄患者的治療至關(guān)重要，目前我國(guó)尚缺乏TAVR 治療低危BAV 和TAV 狹窄患者的比較研究。近年來(lái)，隨著評(píng)估手段、器械、技術(shù)的創(chuàng)新，TAVR 的適應(yīng)證不斷拓展，探索TAVR 在BAV 狹窄患者中的可行性已經(jīng)成為TAVR 未來(lái)發(fā)展的重要課題之一。本研究旨在探討TAVR 在低危BAV 狹窄患者中的有效性和安全性，為其應(yīng)用推廣提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2015 年6 月至2021 年1 月因重度AS 就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的患者，由包括心臟介入醫(yī)師、心臟外科醫(yī)師和超聲心動(dòng)圖醫(yī)師組成的團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行病情評(píng)估，所有因合并癥、既往手術(shù)、高齡或衰弱而被心臟外科醫(yī)師拒絕行外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者被轉(zhuǎn)診至心臟介入中心進(jìn)行TAVR 治療，最終根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選出接受TAVR治療的低危[美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）評(píng)分＜4%]重度癥狀性AS 患者197 例，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀性重度AS 患者，主動(dòng)脈瓣有效瓣口面積＜1.0 cm2，主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差＞40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）NYHA 心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；（3）STS 評(píng)分＜4%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前多層螺旋 CT（MDCT）顯示AS 患者的主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑≥40 mm；（2）AS 患者預(yù)期壽命＜1 年；（3）合并肥厚型梗阻性心肌??；（4）合并左心室內(nèi)血栓或感染性心內(nèi)膜炎。

1.2 TAVR 治療前分組及檢查

研究對(duì)象均在 TAVR 治療前行對(duì)比增強(qiáng)心電門控 X 層MDCT 檢查，通過Fluro-CT 軟件對(duì)收縮期影像進(jìn)行三維重建，根據(jù)CT 結(jié)果將研究對(duì)象分成TAV組（n=78）和BAV組（n=119）。根據(jù)主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)內(nèi)徑，預(yù)測(cè)TAVR 置入的人工主動(dòng)脈瓣型號(hào)。

研究對(duì)象在TAVR 術(shù)前接受經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查，在術(shù)后、出院前復(fù)查經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)、左心房和左心室內(nèi)徑、主動(dòng)脈瓣膜面積、收縮期主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差和主動(dòng)脈瓣反流程度等。

1.3 TAVR 手術(shù)過程

術(shù)前由術(shù)者通過MDCT 評(píng)估患者血管入路。在全身靜脈麻醉下選擇經(jīng)股動(dòng)脈/頸動(dòng)脈途徑，將AL1 造影導(dǎo)管沿超滑導(dǎo)絲跨過主動(dòng)脈瓣進(jìn)入左心室。交換豬尾造影導(dǎo)管后，送入塑形后的Lunderquist 導(dǎo)絲，建立瓣膜輸送軌道。根據(jù)術(shù)前MDCT、術(shù)中主動(dòng)脈根部造影或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，由術(shù)者決定是否行球囊預(yù)擴(kuò)張。將豬尾造影導(dǎo)管放置于主動(dòng)脈竇最低點(diǎn)，回撤輸送鞘并釋放瓣膜。必要時(shí)同時(shí)行心室起搏，并按照瓣膜釋放后瓣周漏程度，判斷是否行球囊后擴(kuò)張。

1.4 臨床隨訪

術(shù)后30 d 通過門診進(jìn)行隨訪。臨床結(jié)局的定義參照最新的瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟-3（VARC-3）標(biāo)準(zhǔn)[8]。主要終點(diǎn)事件為術(shù)后30 d 全因死亡事件。次要終點(diǎn)事件為TAVR 相關(guān)并發(fā)癥，包括心肌梗死、大出血事件、主要血管并發(fā)癥、急性腎損傷、腦卒中、心內(nèi)膜炎、新發(fā)心房顫動(dòng)、植入新的起搏器、冠狀動(dòng)脈阻塞、中重度瓣周漏等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或構(gòu)成比表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)；若頻數(shù)＜5，則采用 Fisher 精確概率法進(jìn)行組間比較。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者基線臨床資料比較[例(%)]

TAV 組與BAV 組相比，患者的年齡更大[（76.2±7.7）歲 vs.（73.0 ± 7.0）歲，P=0.002]，既往高血壓史的比例更高（61.5% vs.45.4%，P=0.026）。兩組患者在性別、NYHA 心功能分級(jí)、STS 評(píng)分、其他既往疾病史比例方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)前經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（表2）

TAV 組患者與BAV 組患者比較，左心房?jī)?nèi)徑更大[（46.3 ± 6.6）mm vs.（43.2 ± 5.9）mm，P=0.005]，中度二尖瓣反流比例更低（19.2% vs.25.2%，P=0.002），輕度和無(wú)主動(dòng)脈瓣反流比例更低（38.5% vs.58.8%，P=0.005；1.3% vs.9.2%，P=0.030）。兩組患者在左心室舒張末期內(nèi)徑和主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組患者TAVR 資料比較（表3）

表3 兩組患者TAVR 資料比較[例(%)]

兩組患者在經(jīng)股動(dòng)脈或頸動(dòng)脈入徑、置入瓣膜類型、置入＞1 枚瓣膜、術(shù)中轉(zhuǎn)外科手術(shù)和置入瓣膜直徑的比例方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 兩組患者的臨床預(yù)后比較（表4）

表4 兩組患者的臨床預(yù)后比較[例(%)]

兩組患者的主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。BAV 組患者住院期間和術(shù)后30 d 的全因死亡率均為0%；而TAV 組患者住院期間全因死亡率為1.3%，術(shù)后30 d全因死亡率為2.6%，其中1 例患者TAVR 后出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層，轉(zhuǎn)心外科行換瓣手術(shù)+主動(dòng)脈修復(fù)術(shù)，術(shù)后3 d 死于多器官功能衰竭，另1 例患者因彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能衰竭和腎功能衰竭于術(shù)后30 d 死亡。另外，BAV 組患者的術(shù)后30 d起搏器植入率雖高于TAV 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.2% vs.7.7%，P=0.705）。

3 討論

本單中心回顧性研究短期的隨訪結(jié)果表明，在外科低危（STS 評(píng)分＜4%）的重度癥狀性AS 患者中，BAV 和TAV 患者在接受TAVR 治療后臨床不良事件的發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

自2002 年首例TAVR 成功實(shí)施以來(lái)，其已成為老年癥狀性重度AS 患者的一線治療手段之一[9]。近幾年，TAVR 在我國(guó)迅速推廣，越來(lái)越多地被運(yùn)用于重度癥狀性AS 患者的治療。2017 年兩款國(guó)產(chǎn)瓣膜（Venus-A 和J-Valve）獲批上市，2019 年7 月另一國(guó)產(chǎn)瓣膜（VitaFlow）獲批上市。國(guó)產(chǎn)瓣膜的上市，推動(dòng)了我國(guó)TAVR 的快速發(fā)展。我國(guó)TAVR 候選患者的特點(diǎn)和西方患者存在差異，例如，BAV 狹窄比例較高、主動(dòng)脈瓣鈣化程度較高、主動(dòng)脈瓣反流多于AS、風(fēng)濕性病因比例高、股動(dòng)脈內(nèi)徑較細(xì)等[10-12]，國(guó)外的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)及規(guī)范并不能完全適用于我國(guó)患者。目前國(guó)際上TAVR 相關(guān)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究納入的患者絕大多數(shù)為TAV 病變患者，排除了BAV 病變?nèi)巳?。首先，BAV 狹窄患者自身瓣膜開口為線條狀，瓣膜支架置入后不容易完全膨脹，成橢圓形，縫合在支架內(nèi)的瓣膜不能充分打開，影響瓣膜功能和長(zhǎng)期耐久性。其次，BAV 狹窄患者瓣膜鈣化程度高、不對(duì)稱、瓣葉不等大，可導(dǎo)致瓣膜支架貼壁不完全從而產(chǎn)生瓣周漏。另外，BAV 狹窄患者常常合并升主動(dòng)脈擴(kuò)張，主動(dòng)脈更薄弱，從而增加了主動(dòng)脈損傷的可能。因此，大部分大規(guī)模TAVR隨機(jī)對(duì)照研究均排除了BAV 病變?nèi)巳骸?/p>

我國(guó)AS 患者BAV 狹窄比例明顯高于西方，且瓣葉及根部形態(tài)變異性大，目前該領(lǐng)域TAVR 數(shù)據(jù)仍極為有限。2019 年Makkar 等[13]開展了美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊(cè)研究，發(fā)現(xiàn) BAV 組與 TAV 組患者的30 d（2.6% vs.2.5%，P=0.82）及1年（10.5% vs.12.0%，P=0.31）死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LRT（Low Risk TAVR）臨床研究結(jié)果顯示，TAVR 在BAV狹窄患者中短期安全、有效，術(shù)后30 d 的死亡率和致殘性腦卒中發(fā)生率均為0%[14]。近期，美國(guó)洛杉磯西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心學(xué)者對(duì)比評(píng)估了TAVR 在低危BAV 及TAV 狹窄患者中的預(yù)后結(jié)果，傾向評(píng)分匹配BAV、TAV 狹窄患者各3 168 例，結(jié)果顯示，在接受TAVR 治療的低危AS 患者中，BAV 及TAV 狹窄患者在術(shù)后30 d 或1 年內(nèi)的死亡或腦卒中發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。而我國(guó)目前僅有個(gè)別中心報(bào)道了TAVR 在BAV 狹窄患者中的應(yīng)用[16-17]，其安全性及有效性仍待進(jìn)一步研究。并且，目前尚無(wú)研究評(píng)估國(guó)產(chǎn)瓣膜TAVR 在外科低危（STS 評(píng)分＜4%）TAV 以及BAV 狹窄患者中的臨床效果及安全性。

本研究納入了197 例連續(xù)接受TAVR 治療的外科低危（STS 評(píng)分＜4%）重度癥狀性AS 患者，其中TAV 組78 例，BAV 組119 例。在基線臨床特征方面，與BAV 組患者相比，TAV 組患者的年齡更大，既往高血壓史的比例更高。由于BAV 狹窄患者容易更早地出現(xiàn)AS 的臨床表現(xiàn)，因此接受TAVR 治療的BAV 狹窄患者年齡更小，這也可能是BAV 狹窄患者既往高血壓比例更低的原因之一。在術(shù)前超聲心動(dòng)圖方面，TAV 組患者的左心房?jī)?nèi)徑更大，中度二尖瓣反流和輕度主動(dòng)脈瓣反流比例更低。兩組患者在經(jīng)股動(dòng)脈入徑、TAVR 瓣中瓣、置入瓣膜類型、術(shù)中轉(zhuǎn)外科手術(shù)和置入瓣膜尺寸等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床預(yù)后方面，兩組患者的主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。BAV 組和TAV 組患者在術(shù)后30 d 全因死亡率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)論一致[13]。Makkar 等[13]發(fā)現(xiàn)，BAV 狹窄患者的術(shù)后 1 年永久起搏器植入率略高于 TAV 狹窄患者（10.0% vs.8.6%，P=0.05）；但一項(xiàng)薈萃分析顯示，兩組的起搏器植入率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。本研究顯示，BAV 組患者的術(shù)后30 d 起搏器植入率雖高于TAV 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.2% vs.7.7%，P=0.705）。TAVR 治療后傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率較高，且并未隨著瓣膜系統(tǒng)的改良以及操作水平的進(jìn)步而改善，這也限制了TAVR 在更年輕、外科手術(shù)低危人群中的推廣[19]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在混雜因素。其次，不良事件總數(shù)較少，雖已使用精確檢驗(yàn)進(jìn)行校正，但可能存在假陰性結(jié)果，并且缺乏長(zhǎng)期的預(yù)后隨訪。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在接受TAVR 治療的外科低危重度癥狀性AS 患者中，BAV 和TAV狹窄患者的短期臨床預(yù)后相似，但尚需大樣本臨床研究長(zhǎng)期隨訪來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突