羅沙司他口服治療腎性貧血效果觀察

谷茜，景三輝，吳歌

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，鄭州450052；2 菏澤市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科

慢性腎臟病（CKD）是以腎功能逐漸喪失為特征的慢性進(jìn)展性疾病，最終將導(dǎo)致終末期腎臟?。?］。隨著慢性腎功能下降，促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成減少、尿毒癥毒素累積、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等因素均可促進(jìn)腎性貧血發(fā)生［2-3］。流行病學(xué)顯示，隨著CKD 進(jìn)展，貧血發(fā)生率逐漸升高［4］。終末期腎臟病患者貧血的發(fā)生與病死率及心血管并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān)［5］。目前，腎性貧血推薦治療方法包括口服或靜注鐵劑及促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESAs）和靜注紅細(xì)胞等，然而傳統(tǒng)治療方式在獲益的同時伴隨不良反應(yīng)。ESAs 可有效糾正腎性貧血，從而帶來心血管、生活質(zhì)量以及生存率的獲益，但EPO 抵抗成為腎性貧血的治療難點(diǎn)，因此需要更高劑量的ESAs 來改善貧血，而高劑量的ESAs與CKD 患者病死率及心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)［6］。羅沙司他是新型口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，其通過模擬人體低氧環(huán)境促進(jìn)EPO合成從而改善貧血，并通過降低鐵調(diào)素水平增加細(xì)胞內(nèi)鐵的利用率［7-8］，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)效果明顯優(yōu)于EPO［9-10］。2020年6—12月，我們采用羅沙司他口服治療腎性貧血患者66例，取得良好效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的腎性貧血患者121 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80 歲（含18 歲，不含80 歲）；②近半年內(nèi)未改變腎臟替代治療方式；③定期規(guī)律隨訪，具有良好的依從性；④自愿參加本研究，期間未使用其他具有治療貧血效果的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重營養(yǎng)不良，大出血病史，患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及腫瘤等相關(guān)疾??；②原發(fā)或合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA 相關(guān)性血管炎等自身免疫性疾病并處于活動期；③對促紅素及羅沙司他不良反應(yīng)大，無法耐受。所有患者按照治療方法不同分為兩組。觀察組66例，男44例，女22例；年齡（45.98±13.8）歲；RBC（3.12 ± 0.61）×1012/L，紅細(xì)胞壓積0.28（0.08）；非透析狀態(tài)24 例（36.4%），血液透析12 例（18.2%），腹膜透析30 例（45.5%）。對照組55 例，男31 例，女24 例；年齡（44.71 ± 13.7）歲；RBC（3.24 ± 0.55）×1012/L，紅細(xì)胞壓積0.29（0.07）；非透析狀態(tài)20 例（36.4%），血液透析13 例（23.6%），腹膜透析22 例（40.0%）。兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選對象均知情同意。

1.2 羅沙司他及rHuEPO 聯(lián)合琥珀酸亞鐵應(yīng)用方法 ①羅沙司他：根據(jù)體質(zhì)量選擇起始劑量：透析患者為每次100 mg（45 ～60 kg）或120 mg（≥60 kg），非透析患者為每次70 mg（45～60 kg）或100 mg（≥60 kg），口服給藥，每周3次。根據(jù)患者復(fù)查的血紅蛋白（Hb）進(jìn)行個性化調(diào)整。共治療24周。②rHuEPO 聯(lián)合琥珀酸亞鐵：使用rHuEPO 的患者均按照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》［11］進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，均使用濟(jì)脈欣（6 000 IU）皮下注射治療，非透析患者初始劑量為75～100 IU/（kg·周），透析患者初始劑量為100～150 IU/（kg·周），每周分2～3次給藥，均采取皮下注射方式，并根據(jù)患者復(fù)查的Hb 水平、Hb 變化速率、心功能、血壓等進(jìn)行個性化調(diào)整；同時聯(lián)合口服琥珀酸亞鐵（0.1 g），3 片/d，共治療24 周。③其他治療：非透析患者根據(jù)患者病情由臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案。所有血液透析及腹膜透析患者均進(jìn)行規(guī)律透析，并根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個性化調(diào)整，腹膜透析患者均為持續(xù)不臥床腹膜透析。無論哪種透析方式，均有臨床醫(yī)師調(diào)整方案保證患者達(dá)到充分透析。期間不排除其他治療方案，包括降壓藥物、鈣磷調(diào)節(jié)藥物、降糖藥物、心血管藥物等。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法 收集治療前及治療后4 周、24 周以下指標(biāo)。貧血治療達(dá)標(biāo)：110 g/L≤Hb＜120 g/L。Hb：采用比色法，絕對鐵缺乏狀態(tài)［12］為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%、鐵蛋白＜100 ng/mL，炎癥狀態(tài)為CRP＞5 mg/L、CRP≤5 mg/L；血清鐵：鐵三嗪比色法；鐵蛋白：化學(xué)發(fā)光免疫分析法：UIBC：雙試劑自動化分析法；TIBC：酶聯(lián)免疫分析法；CRP：酶聯(lián)免疫吸附法。低密度脂蛋白：超速離心法；左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分?jǐn)?shù)：常規(guī)心臟多普勒超聲。不良反應(yīng)：血壓升高、高鉀血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。呈正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，比較采用非參數(shù)分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療4、24 周達(dá)標(biāo)率（達(dá)到腎性貧血治療靶目標(biāo)的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%）比較 觀察組治療4、24 周達(dá)標(biāo)率分別為28.8%（19/66）、36.4%（24/66），對照組分別為20.0%（11/55）、20.0%（11/55），兩組治療24周達(dá)標(biāo)率比較，P均＜0.05。

2.2 兩組治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP 水平比較 治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比較見表1。

表1 兩組治療前后Hb、血清鐵、鐵蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比較［M（Q1，Q3）］

2.3 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb 比較 治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb 比較見表2。

表2 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

表2 兩組治療前后絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組n 18 22絕對性鐵缺乏狀態(tài)下Hb治療前95.78±18.24 94.14±16.06治療4周98.37±19.49*#110.00±17.66*治療24周113.59±16.13*#106.51±13.69*

2.4 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較見表3。

表3 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

表3 兩組治療前后炎癥、非炎癥狀態(tài)下Hb比較（g/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；炎癥狀態(tài)下觀察組26例，對照組16例；非炎癥狀態(tài)下觀察組40例，對照組39例。

組別觀察組對照組炎癥狀態(tài)下Hb治療前93.24±16.76 86.49±19.60治療4周100.24±13.73*#105.00±16.04*治療24周116.80 ±16.12*#99.91±12.82*非炎癥狀態(tài)下Hb治療前96.58±18.32 94.10 ±17.12治療4周101.06±24.15*#111.38±19.73*治療24周111.08±17.91*#103.47±15.02*

2.5 兩組治療24 周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分?jǐn)?shù)比較 兩組治療24 周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分?jǐn)?shù)比較見表4。

表4 兩組治療24周低密度脂蛋白、左室內(nèi)徑、室間壁厚度、射血分?jǐn)?shù)比較M（Q1，Q3）

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生血壓升高6例（9.1%）、高鉀血癥6例（6.1%）例，對照組分別為18例（32.7%）、1 例（1.2%），兩組血壓升高率比較，P＜0.05。

3 討論

腎性貧血是CKD 常見并發(fā)癥之一，隨著CKD 進(jìn)展，腎性貧血發(fā)生率也隨之升高，CKD-5期患者貧血發(fā)生率為90%以上。腎性貧血治療目前仍是CKD患者綜合治療中重要的一環(huán)，對于提高生活質(zhì)量及改善預(yù)后等方面具有重要意義。腎性貧血的傳統(tǒng)治療方法包括輸血、鐵劑治療、ESAs治療等，然而在獲益的同時其不良反應(yīng)仍讓人無法忽視。鐵是Hb 合成的基本原料，CKD 患者普遍存在鐵吸收及利用障礙，并隨腎臟病進(jìn)展逐漸加重。鐵平衡紊亂是腎性貧血的一大特征，絕對性鐵缺乏和功能性鐵缺乏是治療腎性貧血的主要挑戰(zhàn)，補(bǔ)鐵已成為治療腎性貧血的重要組成部分［13］。其中絕對性鐵缺乏患者首先推薦鐵劑治療，而功能性鐵缺乏患者由于慢性炎癥狀態(tài)及鐵調(diào)素的異常升高導(dǎo)致鐵劑治療效果差［14］?？诜F劑雖使用方便安全，但其生物利用度低，胃腸道反應(yīng)重。靜脈注射鐵劑與CKD 患者感染、心血管事件及死亡風(fēng)險增加相關(guān)。外源性注射ESAs 可有效改善腎性貧血，其中rHuEPO 是一種基因重組DNA 合成品，可與骨髓細(xì)胞特異位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)紅系祖細(xì)胞增殖、分化和成熟，從而改善貧血。然而ESAs的應(yīng)用可引起高血壓、血管通路血栓及高鉀血癥等多種不良反應(yīng)。而且由于CKD 患者存在慢性炎癥和鐵代謝紊亂，后者通過減緩紅細(xì)胞成熟、縮短壽命、增加胃腸道出血風(fēng)險等引起ESAs 低反應(yīng)性，因此需要更高劑量ESAs 應(yīng)用，然而高劑量的ESAs與CKD 患者的死亡率及心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)，甚至可能會促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

羅沙司他作為脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）亞基活性刺激肝臟及腎臟內(nèi)源性EPO 產(chǎn)生來刺激造血［15］，而不是外源性ESA 給藥導(dǎo)致的間歇性高Hb水平，而且還可以通過增加鐵吸收、動員鐵儲備、增加鐵轉(zhuǎn)運(yùn)等糾正腎性貧血。對比ESAs，羅沙司他模擬人體生理水平，不僅治療效果穩(wěn)定，還避免了大劑量ESAs導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并作為口服制劑大大提升了患者的依從性［16］。3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在非透析CKD 患者中，羅沙司他改善貧血效果更顯著，透析CKD 患者中，羅沙司他同ESAs 相比也可達(dá)到非劣質(zhì)效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無論是否鐵充足，羅沙司他治療效果均優(yōu)于ESAs，且可明顯減少靜脈補(bǔ)鐵量，不受慢性炎癥狀態(tài)影響。對于功能性鐵缺乏患者，羅沙司他也可以不受慢性炎癥影響，并通過有效降低鐵調(diào)素改善功能性鐵缺乏，從而糾正腎性貧血［17］。羅沙司他也可顯著改善CKD 患者的脂代謝紊亂，從而降低心血管事件的風(fēng)險。

本研究顯示，兩組患者用藥之后Hb水平均較治療前明顯升高，兩組間在治療4 周時Hb 改善情況無明顯差異，提示短期內(nèi)羅沙司他與促紅素治療腎性貧血療效無顯著差異。治療24 周，觀察組Hb 水平明顯高于對照組，兩組間治療貧血達(dá)標(biāo)率也具有顯著差異，提示可能長期使用羅沙司他療效明顯優(yōu)于對照組。觀察組治療后鐵蛋白和不飽和鐵結(jié)合力水平較治療前下降，總鐵結(jié)合力治療較治療前升高，提示羅沙司他可以有效改善CKD 患者的鐵代謝紊亂。本研究中通過比較絕對鐵缺乏狀態(tài)下兩組間Hb 改善情況，發(fā)現(xiàn)兩組間療效無顯著差異，提示使用羅沙司他治療期間不聯(lián)合使用鐵劑的治療效果不優(yōu)于EPO聯(lián)合鐵劑治療組。在微炎癥狀態(tài)及非炎癥狀態(tài)下，羅沙司他療效和促紅素?zé)o顯著差異。在24 周，兩組間及兩組內(nèi)心血管相關(guān)指標(biāo)比較分析均未見明顯差異，但其長期效果有待進(jìn)一步研究。在藥物不良反應(yīng)上，羅沙司他高鉀血癥發(fā)生率低于對照組，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義。既往羅沙司他臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高鉀血癥發(fā)生率高于對照組，現(xiàn)有研究傾向于HIF 是一種轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的由有氧代謝到無氧代謝的轉(zhuǎn)換，由此產(chǎn)生的糖酵解增加導(dǎo)致乳酸過量從而產(chǎn)生組織酸化，而酸中毒可以導(dǎo)致高鉀血癥［18］。臨床觀察中促紅素可能會引起嚴(yán)重的高血壓甚至加重原有的高血壓，而羅沙司他高血壓發(fā)生率明顯低于對照組。本研究也有許多不足之處。其一，本研究納入的患者人數(shù)較少，結(jié)果可能會出現(xiàn)偏差，需進(jìn)一步擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)。其二，當(dāng)前對于絕對性鐵缺乏及功能性鐵缺乏的診斷尚不充分，對于患者是否存在絕對性或功能性鐵缺乏無明確金標(biāo)準(zhǔn)，分析結(jié)果可作為進(jìn)一步參考。

總之，羅沙司他和ESAs 均可以改善CKD 患者的腎性貧血，且與ESAs 比較，羅沙司他治療腎性貧血效果短期內(nèi)并不優(yōu)于EPO，長期使用療效明顯優(yōu)于促紅素。羅沙司他也可有效改善CKD 患者的鐵代謝紊亂，且其改善貧血效果不受慢性炎癥狀態(tài)影響。