細(xì)胞骨架調(diào)控大腦皮層神經(jīng)元遷移機(jī)制的研究進(jìn)展*

王舒婷， 熊欣欣， 劉媛媛，2,3△

廣西醫(yī)科大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2再生醫(yī)學(xué)與醫(yī)用生物資源開發(fā)應(yīng)用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 3長壽與老年相關(guān)疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021

人類的大腦皮層是胚胎第4周時(shí)由神經(jīng)管的前腦泡發(fā)育而成，具有復(fù)雜而重要的生理功能[1]。皮層的發(fā)育是一個(gè)持續(xù)且復(fù)雜的過程。其中，神經(jīng)元有序遷移是形成正常皮層結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。這一過程需要細(xì)胞內(nèi)外多種結(jié)構(gòu)和信號(hào)分子的參與。其中，細(xì)胞骨架是神經(jīng)元遷移過程中重要的動(dòng)力單位。細(xì)胞骨架功能異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常甚至神經(jīng)元遷移出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致自閉癥、智力障礙及平腦癥等多種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2-3]。那么，細(xì)胞骨架是如何調(diào)控神經(jīng)元遷移的呢？相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展如何？了解這兩個(gè)問題有助于我們更深入地理解神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的原理、了解相關(guān)研究現(xiàn)狀并規(guī)劃未來研究方向、開發(fā)探索針對(duì)相關(guān)疾病的診治靶點(diǎn)與策略。因此，本文將以胚胎發(fā)育期神經(jīng)元遷移為例，對(duì)細(xì)胞骨架、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白及其調(diào)控分子在神經(jīng)元遷移過程中的作用進(jìn)行闡述。

1 大腦皮層神經(jīng)元遷移的主要方式

皮層發(fā)育過程非常復(fù)雜，神經(jīng)元的正確遷移是皮層正常發(fā)育的必要條件。大腦皮層神經(jīng)元的遷移模式主要分為兩種，一種為放射狀遷移(radial migration)，是興奮性錐體細(xì)胞的主要遷移模式；另一種為切向遷移(tangential migration)，是以γ-氨基丁酸能(GABAergic)為主的抑制性中間神經(jīng)元(interneuron)的主要遷移模式。不同的遷移模式有不同的遷移路徑和方式。隨著神經(jīng)元的遷移，皮層由內(nèi)向外形成了室管膜層(ventricular zone，VZ)、亞室管膜層(subventricular zone，SVZ)、中間帶(intermediate zone，IZ)、底板(subplate，SP)、皮質(zhì)板(cortical plate，CP)、邊緣帶(marginal zone，MZ)共6層結(jié)構(gòu)。

神經(jīng)元的放射狀遷移是指神經(jīng)祖細(xì)胞(neural progenitor cell，NPCs)自室管膜層(ventricular zone，VZ)沿著與大腦表面垂直的方向，點(diǎn)對(duì)點(diǎn)遷移到皮層相應(yīng)位置的過程[4]。放射狀遷移主要分為兩種：放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(radial glial cells)依賴的遷移以及非放射狀膠質(zhì)細(xì)胞依賴的遷移。后者又分為胞體轉(zhuǎn)移(somal translocation)和多極性遷移(multipolar migration)兩種類型。目前普遍認(rèn)為在皮層發(fā)育早期，神經(jīng)元主要以胞體轉(zhuǎn)移的方式進(jìn)行遷移。胞體轉(zhuǎn)移的細(xì)胞不需要依賴放射狀膠質(zhì)細(xì)胞，其自身產(chǎn)生較長且有分支的前導(dǎo)突(leading process)，持續(xù)性地與腦膜表面接觸，介導(dǎo)整個(gè)胞體的移動(dòng)。這個(gè)過程是連續(xù)的，胞體移動(dòng)速度較快，且遷移結(jié)束后尾突起(trailing process)將變短或消失。隨著皮層的增厚，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞依賴的遷移逐漸變成放射狀遷移的主要方式。在這種類型的遷移過程中，神經(jīng)祖細(xì)胞先通過極化伸出較短的前導(dǎo)突與放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的突起接觸，同時(shí)在相反的方向伸出尾突起指向VZ，隨后胞核向皮層頂部移動(dòng)；然后在細(xì)胞骨架的作用下，前導(dǎo)突繼續(xù)依附于放射狀膠質(zhì)細(xì)胞并向前移，胞核跟隨向前移動(dòng)，尾突起也不斷延伸，直至遷移到目的位置。當(dāng)細(xì)胞遷移到位后，前導(dǎo)突分化為頂樹突，尾突起則作為軸突繼續(xù)生長。在整個(gè)遷移過程中，前導(dǎo)突不產(chǎn)生分支，不與腦膜接觸，且移動(dòng)是間斷性的[5-6]。而多極性遷移細(xì)胞則沒有明顯的雙極突起，代之以多個(gè)較短的分支進(jìn)行移動(dòng)，這一形態(tài)主要存在神經(jīng)祖細(xì)胞從VZ向IZ移動(dòng)的過程中，同樣不依賴放射狀膠質(zhì)細(xì)胞[7-8](圖1)。

神經(jīng)祖細(xì)胞定位于VZ，通過多極性轉(zhuǎn)移遷移到IZ。確定遷移方向后，細(xì)胞通過放射狀膠質(zhì)細(xì)胞依賴的遷移方式移動(dòng)到目的位置，或者通過胞體轉(zhuǎn)移到達(dá)最終位置。圖1 皮層神經(jīng)元放射狀遷移示意圖Fig.1 Schematic diagram of radial migration of cortical neurons

與放射狀遷移相比，切向遷移的細(xì)胞傾向于以大致平行于腦室表面的方向移動(dòng)。發(fā)生切向遷移的細(xì)胞主要是中間神經(jīng)元(interneuron，IN)，起源于內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起(medial ganglionic eminence，MGE)或外側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起(lateral ganglionic eminence，LGE)，先通過切向遷移到MZ并做短暫逗留，然后通過放射狀膠質(zhì)細(xì)胞依賴的遷移方式沿著與錐體細(xì)胞遷移路徑相垂直的方向遷移至CP[7]。

通過以上兩種機(jī)制，來自神經(jīng)祖細(xì)胞的興奮性神經(jīng)元首先于VZ產(chǎn)生，以多極神經(jīng)元的形式遷移到IZ區(qū)，并在獲得極性后通過放射狀膠質(zhì)細(xì)胞依賴的方式或者胞體轉(zhuǎn)移的方式到達(dá)皮層；而抑制性神經(jīng)元自MGE和LGE產(chǎn)生后，以切向遷移的方式遷移至皮層，與興奮性神經(jīng)元共同參與皮層神經(jīng)環(huán)路的形成。

2 細(xì)胞骨架在神經(jīng)元遷移中的作用及機(jī)制

細(xì)胞骨架是在細(xì)胞內(nèi)起到形態(tài)支撐、物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞遷移等多種作用的纖維狀蛋白網(wǎng)絡(luò)，是細(xì)胞維持正常生理功能的必需結(jié)構(gòu)。已有多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞骨架在神經(jīng)元遷移中具有重要作用，神經(jīng)元遷移涉及能量代謝、細(xì)胞器轉(zhuǎn)移、胞體移動(dòng)等多個(gè)過程——這些過程都離不開細(xì)胞骨架的支持。

2.1 微絲及相關(guān)蛋白在神經(jīng)元遷移中的作用及機(jī)制

微絲作為細(xì)胞骨架的重要組成成分，主要由肌動(dòng)蛋白單體聚合而成，在皮層神經(jīng)元的遷移過程中起到維持細(xì)胞形態(tài)、提供收縮力等多重作用[9]。神經(jīng)元遷移所需要的牽引力主要在前導(dǎo)突和尾突起兩個(gè)突起中產(chǎn)生，微絲在這個(gè)過程中占據(jù)重要的地位[10]。在神經(jīng)元的兩種遷移方式中，細(xì)胞都以核轉(zhuǎn)移的方式運(yùn)動(dòng)。這一過程主要包括兩個(gè)步驟：前導(dǎo)突靠近胞體的部位擴(kuò)張形成膨大(dilation/swelling)，接著胞核和中心體等其他胞內(nèi)結(jié)構(gòu)移動(dòng)至膨大，使膨大成為新的胞體[11]。研究發(fā)現(xiàn)，在降低C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinases，JNK)信號(hào)通路中的支架蛋白POSH(plenty of SH3 domains)表達(dá)后，神經(jīng)元的微絲組裝受限，放射狀遷移的神經(jīng)元無法形成膨大，這提示微絲可能參與膨大的形成[12-13]；另外，微絲的組裝同樣可以為小G蛋白超家族的亞家族成員Rho的效應(yīng)蛋白mDia(mammalian diaphanous)所調(diào)控，而敲除mDia會(huì)阻斷切向遷移神經(jīng)元的中心體向膨大移動(dòng)[14]。這些研究結(jié)果說明，微絲可能通過促進(jìn)膨大形成和中心體的移動(dòng)參與到神經(jīng)元遷移過程中。而細(xì)胞內(nèi)微絲會(huì)根據(jù)細(xì)胞的生理需求不斷地解聚和重構(gòu)，處于穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)變化中。為了維持這種穩(wěn)態(tài)，機(jī)體還需要多種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(actin binding proteins，ABP)參與其中，它們可以與微絲或肌動(dòng)蛋白單體結(jié)合調(diào)控微絲組裝與解聚。其中三種典型的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白Arp2/3復(fù)合物(Arp2/3 complex)、肌動(dòng)蛋白解聚因子(cofilin)、細(xì)絲蛋白A(ailamin A，F(xiàn)LNA)及其調(diào)控分子在調(diào)控神經(jīng)元遷移方向中發(fā)揮重要的作用。

肌動(dòng)蛋白單體組裝成微絲的第一步是成核反應(yīng)，即2～3個(gè)肌動(dòng)蛋白單體組裝成肌動(dòng)蛋白寡聚體的過程，這一過程需要成核復(fù)合體Arp2/3復(fù)合物的參與[15]。Arp2/3復(fù)合物是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，主要有兩大功能：一是與肌動(dòng)蛋白單體結(jié)合，加快單體的成核速度；二是介導(dǎo)微絲的分支以促進(jìn)微絲網(wǎng)絡(luò)的形成。Wang等[16]通過胚胎電轉(zhuǎn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)祖細(xì)胞中Arp2/3亞基2(actin related protein 2/3 complex subunit 2，ARPC2)的表達(dá)后，皮層神經(jīng)元遷移受到阻礙，證明了Arp2/3在神經(jīng)元遷移中的地位。此外，Schaffer等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，編碼人類α-連環(huán)蛋白(α-N-catenin)的雙等位基因CTNNA2缺失會(huì)導(dǎo)致Arp2/3復(fù)合物過度表達(dá)，造成皮層神經(jīng)元遷移紊亂，這提示α-N-catenin可能通過調(diào)節(jié)Arp2/3的表達(dá)量，影響神經(jīng)元遷移；另外，研究者們通過構(gòu)建Wiskott-Aldrich綜合征蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASP)家族成員N-WASP的4個(gè)結(jié)構(gòu)域特異性刪除的質(zhì)粒，結(jié)合胚胎電轉(zhuǎn)技術(shù)研究各個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)ι窠?jīng)元遷移的影響，結(jié)果顯示W(wǎng)ASP通過VCA結(jié)構(gòu)域改變Arp2/3復(fù)合體活性，調(diào)控微絲的組裝，同時(shí)通過polyPro結(jié)構(gòu)域接收上游信號(hào)分子的調(diào)控，協(xié)調(diào)控制神經(jīng)元的遷移過程[18]。由此可見，多種信號(hào)分子可以通過Arp2/3復(fù)合體影響微絲的組裝進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元遷移，證明了Arp2/3復(fù)合體在調(diào)控神經(jīng)元遷移方向的研究價(jià)值。

與Arp2/3復(fù)合體相同，肌動(dòng)蛋白解聚因子cofilin作為一種重要的微絲結(jié)合蛋白，同樣在皮層神經(jīng)元遷移過程中發(fā)揮著重要的作用。cofilin是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合因子，它可以結(jié)合在微絲的負(fù)極端和肌動(dòng)蛋白單體上，調(diào)控微絲的裝配和解聚。既往研究表明，cofilin受酶聯(lián)受體信號(hào)通路中的重要因子RacGTP酶激活蛋白1(Rac GTPase activating protein1，Rac1)調(diào)控。Rac1在大腦皮層中廣泛表達(dá)，可以通過效應(yīng)器p21激活激酶A(P21-activated kinase，PAK)發(fā)揮作用。PAK受Rac1激活磷酸化并激活LIM激酶，進(jìn)而磷酸化cofilin并使其失活，從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白解聚和細(xì)胞骨架改組[19]。自閉癥易感候選基因2(autism susceptibility candidate 2 gene，AUTS2)在神經(jīng)元的胞質(zhì)和核中都有表達(dá)，已被證實(shí)與自閉癥、智力障礙等多種臨床疾病相關(guān)。Hori等[20]采用胚胎電轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲減AUTS2會(huì)造成神經(jīng)元遷移能力受損，而過表達(dá)Rac1則能夠緩解這一現(xiàn)象，說明AUTS2可能通過Rac1影響神經(jīng)元遷移。同時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)AUTS2會(huì)促進(jìn)軸突板狀偽足的生成，而這一現(xiàn)象可以被降低Rac1表達(dá)所逆轉(zhuǎn)。Hori等[21]推測AUTS2可能通過激活Rac1改變cofilin的活性，影響微絲的組裝，進(jìn)而影響了神經(jīng)元的遷移。這一研究為自閉癥的治療提供了新的靶點(diǎn)和分子機(jī)制。

除Arp2/3和cofilin外，F(xiàn)LNA也在微絲的裝配中具有不可替代的作用。FLNA作為肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，其二聚體可以將微絲連結(jié)成松散的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞形成片狀偽足，為細(xì)胞的移動(dòng)提供動(dòng)力。研究發(fā)現(xiàn)多種分子通過FLNA調(diào)節(jié)神經(jīng)元的遷移。例如，敲除LPA的神經(jīng)元表現(xiàn)出明顯的形態(tài)轉(zhuǎn)換缺陷及FLNA表達(dá)下降，且過表達(dá)FLNA可以挽救前導(dǎo)突A缺失造成的神經(jīng)元功能缺陷，提示前導(dǎo)突A通過調(diào)節(jié)FLNA影響神經(jīng)元形態(tài)轉(zhuǎn)變和遷移[22]。需要肌醇酶α(inositol-requiring transmembrane kinase/endoribonuclease 1α，IREα)是一種定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的蛋白質(zhì)，以往一直被認(rèn)為在未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)中起信號(hào)傳遞的作用。Urra等[23]發(fā)現(xiàn)IREα可以募集FLNA從而促進(jìn)神經(jīng)元遷移和神經(jīng)發(fā)育。另外，早在1998年就有研究證明腦室旁結(jié)節(jié)異位(periventricular nodular heterotopia)是由FLNA突變導(dǎo)致神經(jīng)元遷移異常所致，但具體作用機(jī)制至今仍不明確[24]。近期，研究者們發(fā)現(xiàn)降低Hippo信號(hào)通路中的信號(hào)分子Mob2的表達(dá)會(huì)使FLNA磷酸化水平增高，活性降低，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元遷移受限并最終導(dǎo)致腦室旁結(jié)節(jié)異位[25]。這些發(fā)現(xiàn)為發(fā)育型腦疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和研究方向，同時(shí)證明了FLNA在神經(jīng)元遷移乃至皮層發(fā)育機(jī)制研究中的重要性和繼續(xù)深入研究的必要性。

2.2 微管及其相關(guān)蛋白在神經(jīng)元遷移中的作用及機(jī)制

微管是以γ微管蛋白為基底，由α微管蛋白和β微管蛋白兩種單體聚合而成的管狀結(jié)構(gòu)，其主要功能是控制膜性細(xì)胞器定位和胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸。在神經(jīng)元的遷移過程中，微管在促進(jìn)前導(dǎo)突的延長和中心體的移動(dòng)等過程中有重要影響[26]。放射狀遷移神經(jīng)元的膨大中含有大量的微管，提示中心體移動(dòng)主要由微管調(diào)控。同時(shí)，研究者們認(rèn)為微管可以通過在核周圍形成包被使核延伸變形。這一過程可能通過微管在前方施加拉力以及微絲在后方提供的推力共同完成[11]。Aiken等[27]發(fā)現(xiàn)，編碼α微管蛋白的基因TUBA1A在R402處的錯(cuò)義突變會(huì)造成微管與動(dòng)力蛋白結(jié)合能力的減弱，使得神經(jīng)元遷移出現(xiàn)異常，最終導(dǎo)致腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。同樣的，Breuss等[28]發(fā)現(xiàn)編碼β微管蛋白亞基的基因TUBB5在人和小鼠的皮層中高表達(dá)，TUBB5 shRNA降低其表達(dá)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元遷移延遲且TUBB5基因突變導(dǎo)致小頭畸形。與α、β微管蛋白不同，γ-微管蛋白位于微管組織中心，參與微管的成核反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，類中心體蛋白85 kD(centrosomal protein 85 like，CEP85L)可以與γ-微管蛋白相互作用，且神經(jīng)元中心體周圍微管在敲除CEP85L后排列混亂，乙酰化程度增加，同時(shí)神經(jīng)元自身遷移能力出現(xiàn)缺陷。這些現(xiàn)象提示CEP85L通過調(diào)節(jié)γ-微管蛋白參與微管在中心體處的組裝進(jìn)而影響神經(jīng)元的遷移[29]。不論是微管在神經(jīng)元遷移過程中獨(dú)特定位還是單體蛋白對(duì)神經(jīng)元遷移的影響，都有力地證明了微管在神經(jīng)元遷移中的地位。

微管作為細(xì)胞內(nèi)的“高速公路”，其結(jié)構(gòu)的維持和功能的實(shí)現(xiàn)需要多種蛋白協(xié)助完成。研究表明，微管相關(guān)蛋白及其調(diào)控因子通過調(diào)控微管的功能影響著神經(jīng)元的遷移。下面將從微管結(jié)合蛋白雙皮質(zhì)素(doublecortin，DCX)和動(dòng)力蛋白(dynein)兩種蛋白出發(fā)，介紹微管相關(guān)蛋白及其調(diào)控因子調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元遷移的研究進(jìn)展。DCX是一種非常重要的微管結(jié)合蛋白，在神經(jīng)元前體細(xì)胞中高表達(dá)。DCX突變會(huì)導(dǎo)致新皮質(zhì)分層異常，從而出現(xiàn)智力障礙、難治性癲癇等癥狀。Yang等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)DCX的啟動(dòng)子可以與由ADAM10剪切Notch產(chǎn)生的NICD結(jié)合，調(diào)節(jié)DCX在神經(jīng)元內(nèi)的表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)元的放射狀遷移，提示ADAM10通過調(diào)節(jié)DCX表達(dá)水平調(diào)控神經(jīng)元的遷移。動(dòng)力蛋白dynein作為微管馬達(dá)蛋白，利用水解ATP所產(chǎn)生的能量沿微管移動(dòng)，與膜性細(xì)胞器或者大分子復(fù)合物結(jié)合，有助于對(duì)高爾基體和其他細(xì)胞器的定位以及細(xì)胞器和微管片斷沿神經(jīng)元軸突的運(yùn)輸。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)力蛋白中的LIC1亞單位可以同高爾基體結(jié)合蛋白bicaudal-D2(BICD2)進(jìn)行連接。后者是一種在微管定向轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用的動(dòng)力蛋白激活銜接蛋白，它可以輔助動(dòng)力蛋白將微管同細(xì)胞核等結(jié)構(gòu)連接起來。且BICD2表達(dá)缺陷的小鼠會(huì)發(fā)生皮層神經(jīng)元分層障礙，提示BICD2可能通過作用于動(dòng)力蛋白參與皮層神經(jīng)元的遷移和定位[31-32]。

2.3 中間纖維在神經(jīng)元遷移中的作用及機(jī)制

中間纖維作為最穩(wěn)定的細(xì)胞骨架成分，可以維持細(xì)胞形態(tài)，穩(wěn)定微絲微管的裝配，為細(xì)胞進(jìn)行正常的生命活動(dòng)所必需。然而，目前有關(guān)中間纖維調(diào)控皮層神經(jīng)元遷移的研究仍然不多。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元前導(dǎo)突通過扭曲產(chǎn)生拉力帶動(dòng)細(xì)胞移動(dòng)。中間纖維抑制劑calyculin A能夠?qū)е逻w移神經(jīng)元產(chǎn)生明顯的前導(dǎo)突扭曲缺陷，提示中間纖維可能介導(dǎo)胞體轉(zhuǎn)移過程中前導(dǎo)端的扭曲使胞體離開腦室?guī)33]。但盡管中間纖維在胞體轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，對(duì)其具體調(diào)控方式和分子機(jī)制領(lǐng)域的研究仍然較為欠缺。根據(jù)表達(dá)部位和結(jié)構(gòu)特性，中間纖維可以分為6種類型，其中Ⅳ型神經(jīng)絲蛋白在神經(jīng)元中特異性表達(dá)。Yamasaki等[34]發(fā)現(xiàn)敲減應(yīng)激激活的蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路(SAPK/JNK pathway)下游因子促分裂原活化蛋白酶7(mitogen-activated protein kinase 7，MKK7)會(huì)引起包括神經(jīng)絲蛋白重鏈在內(nèi)的多種蛋白表達(dá)降低，抑制小鼠皮層神經(jīng)元的徑向遷移，并且軸突向?qū)?cè)皮層的投射也受影響。說明MKK7可能通過神經(jīng)絲蛋白調(diào)控神經(jīng)元遷移。與微絲微管不同，中間纖維沒有極性，以網(wǎng)狀、束狀結(jié)構(gòu)維持細(xì)胞的形態(tài)。中間纖維相關(guān)輔助蛋白在中間纖維結(jié)構(gòu)和功能的維系中不可或缺，這暗示其在神經(jīng)元遷移中的重要作用。然而有關(guān)中間纖維相關(guān)輔助蛋白在神經(jīng)元遷移中的調(diào)控作用研究還不多見。

微絲作為細(xì)胞收縮的動(dòng)力結(jié)構(gòu)，在遷移神經(jīng)元的前導(dǎo)突、尾突起和膨大中都有表達(dá)。同時(shí)，多種因素可以通過作用于Arp2/3、cofilin和FLNA影響神經(jīng)元遷移。這些結(jié)果有地證明了微絲在神經(jīng)元遷移中的作用。同樣地，3種微管蛋白突變對(duì)神經(jīng)元遷移造成的阻礙，DCX和dynein在神經(jīng)元遷移中的作用，印證了微管在皮層神經(jīng)元遷移乃至皮層發(fā)育中的重要地位。與微絲、微管不同，有關(guān)中間纖維在皮層神經(jīng)元遷移中作用的研究較為稀缺。但即便如此，現(xiàn)有的研究結(jié)果也足以證明中間纖維在正常神經(jīng)元遷移過程中的地位和深入研究的必要。

3 結(jié)語及展望

神經(jīng)元遷移是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟的重要環(huán)節(jié)，了解神經(jīng)元的遷移機(jī)制對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后修復(fù)、先天性遺傳疾病的治療等方面至關(guān)重要。細(xì)胞骨架以及細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)于神經(jīng)元的有序遷移起著非常重要的作用，也是一個(gè)龐大的放射狀網(wǎng)絡(luò)(圖2)。我們針對(duì)皮層神經(jīng)元遷移方式，詳細(xì)論述了細(xì)胞骨架及其相關(guān)蛋白在其中的作用，介紹了相關(guān)調(diào)控機(jī)制研究的最新進(jìn)展。雖然相關(guān)研究已經(jīng)取得了許多重要突破，但細(xì)胞骨架在細(xì)胞遷移中的具體分工、在神經(jīng)元形態(tài)轉(zhuǎn)換中的作用方式以及在成年體內(nèi)再生神經(jīng)元遷移中的作用仍然不夠明確，需要在未來的研究中進(jìn)一步重點(diǎn)解決，這將有助于更好地防治細(xì)胞骨架缺陷受損造成的皮層發(fā)育不良等疾病，為人們有效地治療神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病做出科學(xué)貢獻(xiàn)。

A：Arp2/3復(fù)合物、cofilin、FLNA及相關(guān)調(diào)控分子通過調(diào)節(jié)微絲的組裝和肌動(dòng)蛋白活性調(diào)控神經(jīng)元遷移；B：雙皮質(zhì)素、動(dòng)力蛋白及相關(guān)調(diào)控分子通過調(diào)節(jié)微管的組裝和微管蛋白單體活性調(diào)控神經(jīng)元遷移；C：MKK7通過調(diào)節(jié)中間纖維組裝調(diào)控神經(jīng)元遷移。圖2 神經(jīng)元遷移相關(guān)骨架蛋白分子調(diào)控機(jī)制示意圖Fig.2 Schematic diagram of molecular regulation mechanism of cytoskeleton proteins related to neuronal migration