內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵分子ATF6α在癌癥中作用的研究進(jìn)展*

馬煒祥， 張婷婷， 崔鳳針， 盛 夏

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，武漢 430030

癌癥是一類全球性疾病，其發(fā)病率和死亡率居高不下。中國作為最大的發(fā)展中國家，人口老齡化問題日益嚴(yán)重，正面臨著癌癥的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1]。2019年國家癌癥中心發(fā)布：我國2015年新發(fā)惡性腫瘤病例約392.9萬例，死亡病例約233.8萬，死亡率為170.05/10萬人[2]。癌癥已經(jīng)成為威脅中國人群健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題之一，對國家、社會、家庭和個人都造成沉重的負(fù)擔(dān)。

癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定所導(dǎo)致的遺傳多樣性使得癌癥具有細(xì)胞分化和增殖異常、細(xì)胞凋亡調(diào)控途徑缺陷、DNA損傷修復(fù)機(jī)制缺陷等生物學(xué)特征。同時，癌細(xì)胞經(jīng)常會改變細(xì)胞代謝(如有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝等)并造成免疫逃逸。此外，腫瘤不單單是癌細(xì)胞組成的組織團(tuán)塊，而是由多種細(xì)胞類型組成的復(fù)雜組織，這創(chuàng)造了腫瘤微環(huán)境，從而有助于腫瘤的發(fā)展。這一系列的改變，使得腫瘤細(xì)胞面臨外源性應(yīng)激(缺氧、營養(yǎng)缺乏等)和內(nèi)源性應(yīng)激(如癌基因激活、抑癌基因抑制等)，這些壓力都可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)[3-4]。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)是細(xì)胞內(nèi)加工合成蛋白質(zhì)、儲存Ca2+、進(jìn)行脂質(zhì)和碳水化合物代謝的主要場所。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激，如缺氧、營養(yǎng)缺乏、Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡等時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生紊亂，未折疊或錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積聚，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙的病理狀態(tài)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[5]。為了緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞會啟動未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，并通過激活分子伴侶表達(dá)、調(diào)控脂質(zhì)合成、促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ER associated degradation，ERAD)等方式減少未折疊或錯誤折疊的蛋白，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，提高細(xì)胞在不利條件下的生存能力[6-7]。UPR是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活的一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，由3個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜感應(yīng)蛋白——肌醇需求因子1α(inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α)、類蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6α，ATF6α)所介導(dǎo)[7]。在無內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，IRE1α、PERK和ATF6α與分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein，GRP78)結(jié)合并處于靜息狀態(tài)；而當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，GRP78主動與腔內(nèi)聚集的未折疊或錯誤折疊蛋白結(jié)合，從而與這3種跨膜感應(yīng)蛋白分離，IRE1α、PERK和ATF6α通路也隨之激活(圖1)。盡管PERK、IRE1α和ATF6α都是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的感應(yīng)蛋白，但ATF6α已被證實(shí)具有廣泛的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，其中包括ATF6α可以調(diào)控PERK下游蛋白CHOP以及IRE1α下游XBP1[8-9]。并且，近年來ATF6α在癌癥發(fā)展方面的作用得到了廣泛研究。鑒于此，本綜述歸納了UPR，尤其是ATF6α在癌癥中作用的研究進(jìn)展，旨在為癌癥治療提供新的方向。

未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔積聚，激活了3個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器(PERK，IRE1α，ATF6α)介導(dǎo)的UPR信號通路。這可以激活下游多個信號，促進(jìn)分子伴侶表達(dá)、ERAD、氨基酸代謝、脂質(zhì)合成、氧化還原、自噬等，重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無法緩解時，UPR則會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。圖1 UPR的三條信號通路Fig.1 Three signal pathways of UPR

1.1 IRE1α

IRE1α具有蛋白激酶和核酸內(nèi)切酶(RNase)雙重活性。當(dāng)GRP78與IRE1α解離后，IRE1α發(fā)生二聚化和自磷酸化，其RNase活性被激活后會特異性地剪切X盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein-1，XBP1)mRNA上的一段26個核苷酸長度的內(nèi)含子，進(jìn)而翻譯生成轉(zhuǎn)錄因子XBP1s(spliced XBP1)。該轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和分子伴侶的合成等方面具有重要作用，它可以上調(diào)多種折疊酶、氧化還原酶、糖基化酶的表達(dá)，并促進(jìn)ERAD，以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。除剪切XBP1 mRNA外，在某些條件下激活的RNase還可以迅速降解特定的mRNA，以降低蛋白折疊負(fù)荷，這一調(diào)控過程被稱為受調(diào)控的IRE1α依賴性衰減(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)[10-11]。此外，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不能得到緩解時，IRE1α還可通過其激酶激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號通路，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子分泌[12]。

1.2 PERK

PERK二聚化和自磷酸化后會誘導(dǎo)真核起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)的磷酸化，從而使eIF2α失活，抑制mRNA的翻譯，以減少大部分蛋白質(zhì)的合成，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白的壓力。盡管eIF2α的磷酸化會導(dǎo)致整體翻譯減弱，但同時某些特定基因的轉(zhuǎn)錄反而增加，比如轉(zhuǎn)錄激活子4(activating transcription factor 4，ATF4)。ATF4會進(jìn)入細(xì)胞核并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)基因，恢復(fù)氧化還原水平并推動氨基酸的生物合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞存活[13]。在慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)存在的情況下，ATF4可激活凋亡蛋白C/ EBP同源蛋白基因(CCAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP)的轉(zhuǎn)錄，其通過抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激等途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。

1.3 ATF6

ATF6包括ATF6α和ATF6β兩種同源蛋白[15-16]。與ATF6β相比，活化的ATF6α可以更加有效地激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件(ER stress response element，ERSE)，而ATF6β則充當(dāng)轉(zhuǎn)錄阻遏物，主要起到抑制ATF6α介導(dǎo)的ERSE的激活作用[15]。ATF6α是Ⅱ型跨膜糖蛋白，由670個氨基酸組成，蛋白分子量約為90 kD[17]。在無內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，ATF6α與GRP78結(jié)合，掩蓋定位信號。發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，二者解離，ATF6α被包裝到COPⅡ有被囊泡，然后移位至高爾基體，在高爾基體中被位點(diǎn)1蛋白酶(site-1 protease，S1P)和位點(diǎn)2蛋白酶(site-2 protease，S2P)順序切割，去除跨膜結(jié)構(gòu)域與腔結(jié)構(gòu)域，產(chǎn)生可溶性bZIP轉(zhuǎn)錄因子ATF6-N(50 kD)。隨后，ATF6-N移位至細(xì)胞核并與UPR基因啟動子上的ERSE結(jié)合[18]，激活GRP78、GRP94和CHOP等靶基因[9]。另有研究表明，ATF6α的剪切有助于IRE1α通路的激活：ATF6α和IRE1α可以分別調(diào)節(jié)XBP1的數(shù)量和質(zhì)量，以完全激活UPR，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[8]。

2 UPR在癌癥中作用的研究概括

近年來關(guān)于UPR的研究非常熱門，尤其是UPR在腫瘤中的作用受到了很高的關(guān)注。目前的大部分研究認(rèn)為，UPR對腫瘤細(xì)胞起保護(hù)作用，能促進(jìn)其存活從而有助于癌癥的發(fā)展。例如，XBP1s可以調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducing factor-1α，HIF1α)途徑，并通過與HIF1α形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物驅(qū)動三陰乳腺癌的發(fā)展[19]。IRE1α-XBP1s通路還可通過激活c-Myc信號通路的傳導(dǎo)促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展，通過基因沉默或小分子化合物特異地抑制IRE1α和XBP1s的水平均能在小鼠模型中減緩前列腺癌細(xì)胞的生長[20-21]。PERK下游的ATF4及其靶基因FAM129A(family with sequence similarity 129 member A)，同樣被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)前列腺腫瘤的生長[22]。與原代乳腺癌細(xì)胞相比，PERK在進(jìn)行上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)的乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)更高，PERK的小分子抑制劑可以在體外有效削弱乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力[23]。另一PERK下游轉(zhuǎn)錄因子CREB3L1可以促進(jìn)激活PERK信號的傳導(dǎo)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。PERK也可以通過調(diào)節(jié)c-Myc信號介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡[25]。此外，PERK對腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性也有一定影響。研究發(fā)現(xiàn)PERK對于人結(jié)腸癌的化療耐藥性至關(guān)重要，活化的PERK可以磷酸化核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2)，進(jìn)而上調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白-1(multidrug resistance-associated protein-1，MRP-1)這一藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而賦予人結(jié)腸癌細(xì)胞化療耐藥性，靶向PERK/Nrf2/MRP1信號通路可以消除人結(jié)腸癌對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和化療的雙重耐藥性[26]。綜上所述，UPR信號通路在腫瘤的生長和耐藥性中起著重要作用，其信號通路中的一些信號分子也被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)[13]。

除IRE1α與PERK信號通路外，關(guān)于ATF6α信號通路在癌癥中作用的研究也取得了一定的進(jìn)展，概括如下：

2.1 ATF6α的表達(dá)水平與臨床指標(biāo)的關(guān)聯(lián)

與正常組織相比，在很多腫瘤組織中都能夠觀察到ATF6α的表達(dá)增加。在結(jié)直腸癌患者中，ATF6α表達(dá)的增加與患者生存時間的減少和不良預(yù)后的發(fā)生存在明顯正相關(guān)[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)ATF6α基因上的一個錯譯單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)rs2070150可以明顯提高ATF6α mRNA以及ATF6α調(diào)控基因(GRP78，XBP1和CHOP等)的水平，這可以更好地降解未折疊蛋白，從而使受試者對肝細(xì)胞癌易感性較低，并且有趣的是，盡管肝癌患者整體ATF6α表達(dá)水平比正常人低，但在肝癌組織中ATF6α的表達(dá)卻高于非腫瘤組織[28]。因此，ATF6α對于肝癌進(jìn)展的具體作用還需進(jìn)一步探究。而且，與原發(fā)性腫瘤相比，ATF6α在非小細(xì)胞肺癌患者轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)更高[29]，提示ATF6α在癌癥轉(zhuǎn)移過程中可能發(fā)揮重要作用。這些證據(jù)表明ATF6α的表達(dá)水平與癌癥發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 ATF6α在癌細(xì)胞增殖和凋亡中的作用

正常細(xì)胞會控制生長促進(jìn)信號的產(chǎn)生與釋放，確保細(xì)胞周期的正常運(yùn)行，保證細(xì)胞數(shù)目處于穩(wěn)態(tài)；而癌細(xì)胞則可以不受生長信號的調(diào)節(jié)，持續(xù)維持增殖能力[4]。大量研究表明活化的ATF6α可以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。Coleman等[27]研究發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)活化ATF6α的轉(zhuǎn)基因小鼠，其上皮細(xì)胞增殖加快并可自發(fā)成瘤。ATF6α還可以上調(diào)蛋白磷酸酶2A的抑制性癌因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)這一具有促增殖作用的蛋白，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展[30]。與此同時，一些研究發(fā)現(xiàn)抑制ATF6α可相應(yīng)減少癌細(xì)胞的增殖。奈非那韋(Nelfinavir)通過抑制S2P的活性減少ATF6α的活化，進(jìn)而抑制脂肉瘤和前列腺癌細(xì)胞的增殖[30-32]。蛋白酶體抑制劑Oprozomib通過受控膜內(nèi)蛋白水解(regulated intramembrane proteolysis，RIP)抑制S1P和S2P蛋白酶活性,減少ATF6α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而降低人肝癌細(xì)胞的增殖能力與活性[33]。然而，盡管多數(shù)研究都提示ATF6α可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，也有少量關(guān)于ATF6α抑制增殖的研究報道。Spaan等[34]發(fā)現(xiàn)XBP1和ATF6α的表達(dá)激活會分別導(dǎo)致細(xì)胞周期在DNA合成前期(G1期)和DNA合成后期(G2期)停滯并激活PERK信號，減少大腸癌細(xì)胞的增殖和干性。也有研究提及ATF6的敲低可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞不依賴于c-Myc通路的克隆生長[35]。因此，ATF6α對于增殖的作用可能依賴于具體環(huán)境并具有腫瘤細(xì)胞類型特異性。

當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重或持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，UPR信號會激活細(xì)胞凋亡[6-7]。ATF6α可以調(diào)控CHOP、JNK等介導(dǎo)的凋亡信號通路[36-38]。Gwak等[39]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇(resveatrol)介導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡是通過破壞葡萄糖代謝，特異性地中斷蛋白N-連接的糖基化，從而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器PERK和ATF6α。另一方面，也有研究報道了ATF6α在抗凋亡方面的作用。PERK通路對于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起著重要作用，而IRE1α和ATF6α的持續(xù)激活可以抑制PERK通路誘導(dǎo)的凋亡[40]。因此，ATF6α在腫瘤細(xì)胞凋亡中的作用可能也因具體環(huán)境的差異而不同。

2.3 ATF6α與自噬

自噬具有降解錯誤折疊的蛋白、清除受損細(xì)胞器、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長衰老以及抵抗病原體等功能，其與UPR密切相關(guān)，PERK、IRE1α、ATF6α等都被發(fā)現(xiàn)可以激活自噬[41]。Wang等[42]研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒核心蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時可以激活PERK和ATF6α通路，進(jìn)而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子ATF4和DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3(DNA-damage-inducible transcript 3，DDIT3)，ATF4上調(diào)自噬相關(guān)蛋白12(autophagy related 12 homolog，ATFG12)，DDIT3增加自噬基因微管相關(guān)蛋白1輕鏈3β(microtubule associated protein 1 light chain 3 beta，MAP1LC3B/LC3B)的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬的發(fā)生。死亡相關(guān)蛋白激酶1(death associated protein kinase 1，DAPK1)是一種由γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)調(diào)控的蛋白，在調(diào)控自噬和癌癥轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用[43]。IFN-γ可以誘導(dǎo)ATF6α蛋白水解，并和磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CAAT-enhancer-binding protein-beta，C/EBP-β)起控制DAPK1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控自噬[43-44]。XBP1和ATF6α在日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)誘導(dǎo)自噬的過程中起到了關(guān)鍵作用，ATF6敲除會明顯提高JEV的RNA水平與病毒滴度，并導(dǎo)致自噬缺陷，從而誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞凋亡[45]。此外，ATF6α還可能直接激活自噬：在乳腺癌細(xì)胞中，酸性核糖體P蛋白(acidic ribosomal P proteins，RPLP proteins)的缺失會導(dǎo)致活性氧的積累從而通過激活UPR的ATF6α與eIF2α通路，以一種機(jī)制尚不明確的方式快速有效地激活自噬，這可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的存活[46]。由此可見，ATF6α與自噬密切相關(guān)，共同影響癌癥的發(fā)展。

2.4 ATF6α與細(xì)胞休眠

癌細(xì)胞休眠可能是癌癥進(jìn)展的一個階段，在該階段癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯，癌癥長時間處于隱匿與無癥狀狀態(tài)，并且癌細(xì)胞休眠與原發(fā)性腫瘤擴(kuò)散到繼發(fā)性器官以及腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)[47]。作為癌細(xì)胞休眠的重要調(diào)控因子，P38可以調(diào)節(jié)休眠癌細(xì)胞中ATF6α的核移位和轉(zhuǎn)錄激活，ATF6α進(jìn)一步上調(diào)腦Ras同源蛋白(Ras homolog enriched in brain，Rheb)并激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路來促進(jìn)休眠鱗癌細(xì)胞的存活，而ATF6α敲除則可延長攜帶休眠癌細(xì)胞的小鼠的生存時間[48-49]。另外，休眠可能是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞治療耐藥性的重要原因之一。Higa等[50]發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A5(protein disulfide isomerase A5，PDIA5)是ATF6α激活所必需的，并且PDIA5/ATF6α激活對于賦予癌細(xì)胞化學(xué)耐藥性至關(guān)重要，間接表明了ATF6α與休眠之間可能存在關(guān)系。有趣的是，已有研究表明阻斷Notch信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)可以防止休眠腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)[51]，而ATF6α的激活可以上調(diào)NOTCH1基因在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)，這表明靶向ATF6α通路可能提高放療對該腫瘤的療效[52]。總的來說，ATF6α在癌細(xì)胞休眠過程發(fā)揮著重要作用，但目前關(guān)于ATF6α與腫瘤細(xì)胞休眠的機(jī)制還相對不明朗，有待進(jìn)一步的探究。

2.5 ATF6α與侵襲和轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞向臨近組織侵襲和遠(yuǎn)端組織轉(zhuǎn)移是癌癥的重要標(biāo)志之一[53]。癌細(xì)胞向不同器官侵襲和轉(zhuǎn)移，使得腫瘤易對常規(guī)治療產(chǎn)生抵抗力，從而增加了癌癥治療的難度[54]。近年來，ATF6α通路在腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移中的作用逐漸被揭示。ATF6α可以通過激活GRP78上調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase plasminogen activator，uPA)的水平，上調(diào)的uPA進(jìn)一步通過穩(wěn)定突變P53促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[55]。嚴(yán)重缺氧條件下，ATF6α通路可以誘導(dǎo)解聚素-金屬蛋白酶17(A disintegrin and metalloproteinase 17，ADAM17)的表達(dá)，已有研究證明ADAM17可以通過調(diào)控整合素β1(integrin β1)的信號傳導(dǎo)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[56-57]。另外，成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)的表達(dá)可以增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，ATF6α和PERK均可以誘導(dǎo)FGF的表達(dá)，也進(jìn)一步提示ATF6α可能對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用[58]。

3 展望

腫瘤細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在微環(huán)境和內(nèi)在壓力作用下常處于應(yīng)激狀態(tài)，因而啟動UPR以解決內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[3]。綜上可知，ATF6α介導(dǎo)的信號通路作為UPR信號通路的關(guān)鍵分支，在參與癌癥的進(jìn)展，癌細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬、休眠、侵襲和轉(zhuǎn)移等方面都發(fā)揮了重要作用(圖2)。ATF6α通過發(fā)揮廣泛的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，緩解腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而支持腫瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)癌癥發(fā)展。值得一提的是，目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)Ceapins系列小分子化合物可以使ATF6α胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與ABCD3(ATP-binding cassette sub-family D member 3)跨膜區(qū)域相互作用，阻止ATF6α轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，從而特異性地抑制ATF6α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[59-61]。然而，關(guān)于Ceapins在離體和在體腫瘤模型中的效能研究還未見任何報道。因此，鑒于ATF6α在腫瘤中已知的作用，有關(guān)ATF6α小分子抑制劑的應(yīng)用將極具研究前景。未來，ATF6α在癌癥發(fā)展作用中的機(jī)制還有待進(jìn)一步挖掘，ATF6α小分子抑制劑在腫瘤模型中的效能研究還有待進(jìn)一步探討，這些研究結(jié)果將從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度為ATF6α是否能夠成為癌癥治療的新靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

活化的ATF6α(ATF6-N)入核后可以啟動多種基因的轉(zhuǎn)錄，包括誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子DDIT3表達(dá)，進(jìn)而增加自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，也可以與磷酸化的C/EBP-β一起調(diào)控DAPK1的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬。ATF6-N還可以促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，激活mTOR信號，誘導(dǎo)CIP2A與XBP1s的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)c-Myc的表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞生存和耐藥性方面發(fā)揮作用。此外，ATF6-N也可以介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，并通過停滯細(xì)胞周期、激活PERK信號通路，以減少腫瘤細(xì)胞增殖。圖2 ATF6α在癌癥中作用的示意圖Fig.2 Schematic diagram of the roles of ATF6α in cancer development